可注射凝胶-纳米微球缓释系统用于心肌梗死治疗的研究

摘要

心肌梗死是全球死亡的主要原因之一。由于缺血,缺氧,心肌细胞受到不可逆转的损害,并伴有细胞外基质降解,造成心肌细胞丢失和心功能损伤,并最终导致心脏衰竭。成人心肌细胞属于终末分化细胞,缺乏增殖能力。当前外源性细胞包括胚胎干细胞和骨髓细胞被广泛用于促进心脏组织的功能恢复。然而,这一策略面临着诸多挑战:例如,胚胎干细胞面临的伦理问题和免疫排斥反应的问题;自身移植骨髓间充质干细胞虽然没有伦理和免疫排斥反应问题,但是可能会导致心肌钙化;iPS细胞被认为是解决组织再生最有希望的来源,然而最新的研究表明iPS仍具有产生强烈免疫排斥反应的潜力。最近的研究表明,在特定的刺激条件下,成人的心肌细胞能够重新进入有丝分裂状态。这一发现提供了采用促进自身心肌细胞增殖修复心肌梗死的新战略。该方案具有依靠外源细胞无法比拟的优势,首先是不存在伦理和免疫排斥问题,而且新生细胞更易于与原有的心肌组织的融合,避免心律失常的发生。
　　BIO(6-bromoindirubin-3-oxime)是一种小分子化合物,促进心肌细胞增殖,而IGF(类胰岛素生长因子),能促进血管生成的能力,这对于心肌梗死的修复至关重要。在本研究中,我们提出一种原位持续缓释BIO和IGF持续用于诱导心肌细胞增殖和血管生成新战略。通过新的心肌细胞的补充和心肌组织的血液供应的改善,最终恢复心脏功能。该系统是由可注射水凝胶和包覆BIO和IGF微球组成,微球是通过共价键交联到凝胶中。首先,利用紫外分光光度计,对凝胶缓释系统的体外缓释进行评价,然后采用原代大鼠心肌细胞三维培养模型模拟该系统体内缓释和对心肌细胞增殖的影响。其次,采用小动物体内成像系统对该系统的体内缓释进行了研究。第三,制备了SD大鼠陈旧性心肌梗死模型,并利用该模型系统研究了缓释系统对大鼠心肌细胞增殖、血管生成、心脏功能修复影响。我们的研究结果表明,该系统在体外能够长期缓慢释放并能显著促进三维培养的心肌细胞的增殖。该系统可以在体内持续九天,而纳米微球对照组的缓释不足3天。最后,利用该系统共缓释BIO和IGF显著促进心肌细胞增殖和血管生成,从而显著改善陈旧性心肌梗死大鼠的心脏功能。

目录

可注射凝胶-纳米微球缓释系统 用于心肌梗死治疗的研究

CONTROLLED DELIVERY SYSTEM OF INJECTABLE HYDROGEL WITH NANOPARTICLES FOR MYOCARDIAL INFARCTION REPAIR

摘 要

Abstract

目 录

第1章 绪 论

1.1 研究背景

1.2 国内外研究现状

1.3 用于心肌梗死修复的药物缓释系统

1.4 目前面临的主要问题

1.5 课题目的和意义

1.6 本课题主要研究内容及路线

第2章 材料与方法

2.1 材料

2.2 实验方法

2.3 本章小结

第3章 凝胶-纳米微球药物缓释系统的构建和表征

3.1 引言

3.2 纳米微球系统用于药物包覆的研究

3.3 可注射凝胶的制备和表征

3.4 海藻酸钠与纳米微球交联

3.5 讨论

3.6 本章小结

第4章 可注射凝胶-纳米微球缓释系统的性能研究

4.1 前言

4.2 可注射凝胶-纳米微球药物缓释系统体外缓释动力学的研究

4.3 可注射凝胶-纳米微球药物缓释系统作用于体外心肌细胞增殖 的研究

4.4 可注射凝胶系统用于体内缓释的研究

4.5 讨论

4.6 本章小结

第5章 可注射凝胶-纳米微球系统用于心肌梗死模 型心功能修复的研究

5.1 前言

5.2 可注射凝胶-纳米微球系统用于心肌梗死修复的研究

5.3 讨论

5.4 本章小结

结 论

展望与设想

参考文献

攻读硕士学位期间发表的论文及其它成果

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致 谢