高强度聚焦超声控制热敏硅质体内药物释放的研究

摘要

近年来，硅质体这种新型有机-无机纳米杂化物已被开发用作药物载体。它是一种仿生材料，从烷氧基硅烷化杂合脂质衍生而来，能形成与脂质体一样的双层膜结构，而膜表面共价地覆盖着一层无机的硅酸盐壳层。这一独特的结构，使得硅质体具有比常规脂质体更高的形态稳定性。而相比于二氧化硅纳米粒子，脂质双层结构又使硅质体具有较低的刚性和密度。因此，硅质体结合了脂质体和二氧化硅纳米粒子的优点，并弥补了各自的缺点，是一种理想的药物载体。
　　然而，硅质体的稳定性会使得药物的释放速度太慢，无法维持药物在靶区位置的有效治疗浓度，导致肿瘤产生耐药性。针对上述问题，本论文通过在硅质体中引入热敏磷脂和聚乙二醇（PEG）磷脂，开发了一种具有很好稳定性且能够对高强度聚焦超声产生响应的新型药物载体—热敏硅质体。这一热敏载体能够利用高强度聚焦超声提供的能量打开壳体，将包埋的药物快速地释放出来。
　　本论文通过薄膜水化法结合脂质的溶胶-凝胶的自组装过程成功地制备了“热敏硅质体”，这一种药物载体具有很好的稳定性并能对HIFU产生响应。热敏硅质体的组份由CFL、DPPC、MSPC、DPPE-PEG2000等四种脂质构成，其粒径约200nm，药物包封率达58.73±3.2％。细胞实验中，不同浓度的热敏硅质体与人脐静脉内皮细胞、大鼠骨髓树突状细胞和T细胞分别共同孵育，结果表明这种热敏硅质体具有很低的细胞毒性和免疫毒性。体外与体内HIFU控制药物释放的实验表明，这种热敏硅质体具有良好的HIFU响应特性。
　　综上所述，本研究工作中制备的热敏硅质体是一种稳定性高、生物相容性好且具有HIFU响应特性的新型药物载体，在药物控释领域中具有良好的应用前景。

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第1章 绪 论

1.1 课题背景

1.2 药物输送系统

1.2.1 脂质体

1.2.2 共聚物胶束

1.2.3 树枝状大分子

1.2.4 水凝胶

1.2.5 介孔二氧化硅

1.2.6 硅质体

1.3 HIFU控制药物释放

1.3.1 HIFU简介

1.3.2 HIFU控制药物释放的机制

1.3.3 HIFU控制药物释放的研究进展

1.4 课题研究意义和研究内容

第2章 实验材料与方法

2.1 实验材料

2.1.1 实验试剂

2.1.2 化学合成所用溶剂的精制

2.1.3 实验仪器

2.1.4 实验所用细胞及动物品系

2.2 实验方法

2.2.1 有机-无机复合脂质分子（CFL）的合成

2.2.2 空白复合硅质体样品的制备

2.2.3 包载亲水性药物复合硅质体的制备

2.2.4 包封率、载药量测定方法的建立

2.2.5 Zeta电位及粒子粒径分布情况表征

2.2.6 透射电子显微镜表征

2.2.7 荧光分光光度计测试

2.2.8 各复合硅脂体的稳定性考察

2.2.9 细胞培养

2.2.10 倒置荧光显微镜观察测试

2.2.11 细胞毒性试验

2.2.12 热敏硅质体的血液循环动力学实验

2.2.13 HIFU体外药物释放实验

2.2.14 HIFU体内药物释放实验

第3章 复合硅质体的制备及表征

3.1 引言

3.2 实验结果及分析

3.2.1 复合硅质体的制备

3.2.2 复合硅质体的粒径分布及表面Zeta电位

3.2.3 复合硅质体的稳定性研究

3.2.4 复合硅质体温度敏感性的研究

3.2.5 热敏硅质体包封率、载药量的测定

3.2.6 热敏硅质体的形态表征

3.2.7 热敏硅质体对组织细胞毒性的考察

3.2.8 热敏硅质体对免疫细胞毒性的考察

3.2.9 热敏硅质体的体内血液循环动力学

3.3 本章小结

第4章 HIFU控制热敏硅质体内药物释放的研究

4.1 引言

4.2 实验结果及分析

4.2.1 HIFU参数的优化

4.2.2 HIFU体外控制药物释放的效果研究

4.2.3 HIFU体内控制药物释放效果研究

4.3 本章小结

结论

参考文献

攻读硕士学位期间发表的论文及其它成果

声明

致谢