两个高度近视家系的排除定位和全基因组连锁研究

摘要

高度近视(high myopia)又称病理性近视，是指屈光度在-6.OOD以上，常伴有眼轴延长、眼球后极部扩张等，可引起弱视、青光眼、黄斑裂孔、视网膜脱离等多种并发症，给患者带来严重的视力损害，成为眼科常见的致盲疾病之一。至今，高度近视的发病机制并未完全阐明。大量临床调查和研究的数据显示：高度近视有家族性并有明显遗传倾向。2000年，Guggenheim等计算近视遗传度时发现：高度近视同胞之间患病的危险度为20，而低度近视的危险度则仅为1.5;在人群研究、系谱分析和双生子法的研究中也肯定了高度近视的遗传作用，而且环境因素对遗传因素起调节和修饰作用。
　　 高度近视具有显著的遗传异质性，在如此多被报道的位点中仅有少数位点被多个实验室重复验证，在中国人群中重复验证的位点更少。而且尽管ZNF644基因可能是单基因遗传模式下的高度近视疾病的致病基因，但ZNF644基因在散发的高度近视人群中突变小于4％，因此该基因不可能是大量散发高度近视人群的主要致病基因。高度近视致病基因的研究依然任重道远。
　　 本研究先对两个常染色体显性遗传的高度近视家系，进行了ZNF644基因的突变筛查和5个在中国人群中发现或是被验证已知位点的排除定位。然后进一步运用全基因组扫描及连锁分析的方法，定位致病基因的连锁区间。依据功功能—候选克隆的基本原理，在定位的区间内挑选可能与高度近视有关的基因，进行候选基因突变筛查，以期待发现新的高度近视致病基因，从基因分子水平阐明高度近视发病机制。
　　 研究得出如下结论
　　 1．HM-1和HM-2家系与ZNF644基因等6个高度近视相关位点无关。
　　 2．全基因组SNP芯片扫描结果显示：HM-1和HM-2家系致病基因可能分别位于12q13.11-13和11q22.1-q22.3。
　　 3．通过对HM-2家系连锁位点内基因的生物学进行分析，筛选了其中4个MMPs基因（MMP1、MMP3、MMP8和MMP13基因）作为候选基因进行了突变检测，结果排除该4个基因为HM-2家系的致病基因。