新诊断癫痫患者联合治疗转为单药治疗后的疗效及安全性研究

摘要

背景：
　　癫痫是神经内科最常见的疾病之一，目前癫痫的治疗方法仍然以药物治疗为主。自上世纪80年代开始，多数学者主张对新诊断癫痫患者以单药治疗为主。单药治疗具有避免药物之间相互作用带来的对疗效的不利影响、药物不良反应少、更经济等优点。近十年来，联合用药日益受到关注，合理的联合用药可能因药物间的协同作用而疗效更佳。有文献报道拉莫三嗪（LTG）与丙戊酸（VPA）联合治疗癫痫优于LTG与卡马西平、苯妥英钠等其他药物合用。LTG是一种广谱的抗癫痫药，对多种类型的癫痫发作有效，但LTG加量慢，达到稳态血药浓度需要较长时间，对于发作频繁的新诊断患者不易接受。VPA加量快，可快速增至目标剂量从而发挥疗效，对于发作频繁患者能迅速控制发作，从而提高患者依从性。LTG与VPA之间有复杂的相互作用，有研究发现是因为VPA抑制LTG的代谢，增加LTG的血药浓度，从而增强联合应用时的临床疗效。也有研究认为是VPA与LTG在药效学上的协同作用提高临床疗效。长期应用VPA可能出现的副作用有体重增加、胰岛素抵抗、女性高雄激素血症等。为避免长期应用VPA引起的副作用，我们将经小剂量LTG联合VPA治疗发作完全控制的患者转为LTG单药治疗，但目前尚缺乏对药物转换过程及转为LTG单药治疗后疗效维持情况及与联合用药相比安全性的研究。
　　目的：
　　探索小剂量LTG与VPA联合治疗新诊断癫痫发作完全控制的患者转为LTG单药治疗的疗效及安全性，以及转为LTG单药治疗后的血药浓度变化、VPA对LTG代谢的影响及LTG血药浓度与疗效的关系。
　　方法：
　　选取于郑州大学第一附属医院癫痫中心就诊的45例经小剂量LTG与VPA联合治疗6个月后发作完全控制的癫痫患者，逐渐减掉VPA，采用LTG单药治疗，随访6个月。观察记录患者的癫痫发作频率、不良反应，测定转单药治疗前、药物转换期、停用VPA1周时、单药治疗6个月时LTG血药浓度、空腹血糖、空腹胰岛素水平及患者的身高、体重等指标，监测入组患者24小时长程脑电图。运用SPSS17.0统计软件对数据进行统计学分析。
　　结果：
　　1.45例患者中有2例失访，43例完成半年随访，其中5例于转LTG单药后出现癫痫发作（11.6％，5/43），38例继续保持无发作（88.4％，5/38）。
　　2.停用VPA1周时的体重指数[BMI=体重/身高2（kg/m2）]小于转单药治疗前的BMI，差异有统计学意义（20.57±3.65与21.25±3.69，t=2.344，P=0.027）。单药治疗6个月时的BMI小于转单药治疗前的BMI，差异有统计学意义（20.04±3.33与21.25±3.69，t=2.452，P=0.019）。
　　3.停用VPA1周时的胰岛素抵抗指数[insulin resistance index of homeostasis model assessment，HOMA-IR=（空腹血糖×空腹胰岛素）/22.5]与转单药治疗前的HOMA-IR相比差异无统计学意义；单药治疗6个月时的HOMA-IR小于转单药治疗前的HOMA-IR，差异有统计学意义（1.04±1.08与1.40±0.54，t=2.326， P=0.031）。
　　4.药物转换期LTG血药浓度较转单药治疗前LTG血药浓度增高(P﹤0.05)，停用VPA1周时、单药治疗6个月时的LTG血药浓度与单药治疗前对比差异无统计学意义。5例于LTG单药治疗期癫痫复发患者发作时血药浓度（3.94±1.43）μg/ml与无发作者血药浓度（4.36±1.88）μg/ml相比，差异无统计学意义。
　　结论：
　　1.对于小剂量LTG与VPA联合治疗新诊断癫痫发作完全控制的患者，转为LTG单药治疗后绝大部分疗效维持稳定，极少数出现发作反复。
　　2.小剂量LTG与VPA联合治疗新诊断癫痫发作完全控制的患者，转为LTG单药治疗后不良反应较前明显减少，安全性好。
　　3.研究中转为LTG单药治疗后出现癫痫发作的患者的血药浓度较无发作者血药浓度无明显下降，推测LTG与VPA合用通过药效学协同作用提高了疗效，由于本研究样本量偏小，值得进一步研究和探讨。
　　4.小剂量LTG与VPA联合治疗新诊断癫痫转为LTG单药治疗时为维持疗效稳定应将LTG剂量加倍，在临床治疗过程中应严密监测LTG的血药浓度，以利于更好地控制癫痫发作。

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中英文缩略词表

前言

资料和方法

1 研究对象

2 研究方法

结果

1 临床疗效

2 安全性

3 血药浓度

4 对脑电图的影响

5 不良反应

讨论

1 小剂量VPA联合LTG治疗新诊断癫痫转为LTG单药治疗的疗效变化

2 VPA与LTG之间的相互作用、血药浓度与临床疗效

3 转单药治疗前后患者BMI、HOMA-IR的变化

4 转单药治疗前后的不良反应

5 转单药治疗前后对患者脑电图的影响

结论

参考文献

综述:癫痫的药物治疗方案——单药治疗与联合治疗的研究进展

个人简历、研究生期间撰写的论文及参加的科研项目

致谢