氧化石墨烯负载多西他赛原位凝胶的制备及应用初步研究

摘要

随着新型抗肿瘤药物的不断出现，化疗显示出独特的优势和广阔的前景。原位凝胶是一种智能化温敏给药体系，具有毒性低、药物缓释和靶向性等特点，作为抗肿瘤药物载体具有较好的应用前景。氧化石墨烯（Graphene Oxide，GO）具有单原子层结构，比表面积较大，可通过非共价吸附负载一些芳香环类药物，作为药物载体潜力较大。另外，GO在近红外光范围为有较强的光吸收特性，可用于肿瘤的光热治疗。
　　本课题构建了一种基于壳聚糖共价修饰 GO并负载 DTX的温敏型原位凝胶，增强疗效的同时减轻对机体的副作用。首先，用壳聚糖对GO进行共价修饰得到生物相容性较好的GO-CS，然后通过非共价物理吸附负载难溶性药物多西他赛（DTX）得到GO-CS/DTX。采用冷溶法制备空白原位凝胶溶液，然后将其与GO-CS/DTX冻干粉混合均匀即得含药凝胶制剂GO-CS/DTX-gel。
　　选用人乳腺癌细胞（MCF-7）为肿瘤细胞模型，研究GO-CS/DTX联合808nm激光进行体外抗肿瘤活性试验。实验结果显示，4h内90％的MCF-7细胞能摄取GO-CS/DTX，提高了DTX的透膜率。与单纯DTX相比，GO-CS/DTX对MCF-7细胞的增殖抑制效果作用显著增强。细胞周期和凋亡结果显示，GO-CS/DTX结合808nm近红外激光，可产生热化疗协同作用，诱导更多的MCF-7细胞凋亡。
　　以S180荷瘤小鼠为模型动物，通过瘤内注射给药，定时测量瘤体积、小鼠体重进行药效学评价。实验结束后取小鼠心脏、肝脏和瘤组织进行 H&E和TUNEL染色进行病理学观察。结果表明，GO-CS/DTX-gel抑瘤效果最好，在联合808nm激光作用下，肿瘤组织凋亡的效果更显著，并且在剂量范围内对小鼠的主要脏器无明显毒性。另外，采用活体成像仪对GO-CS-gel在S180荷瘤小鼠体内分布进行实时追踪。试验结果显示，GO-CS-gel能够增加DTX在肿瘤部位的蓄积并延长药物的作用时间。

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引言

第一章 壳聚糖修饰氧化石墨烯纳米材料的合成与表征

1 仪器与试剂

2 试验方法

3 结果与讨论

4 本章小结

第二章 基于壳聚糖修饰氧化石墨烯原位凝胶的制备与表征

1 仪器与试剂

2 试验方法

3 结果与讨论

4 本章小结

第三章 GO-CS/DTX-gel体外释药及溶蚀考察

1 仪器与试剂

2 试验方法

3 结果与讨论

4 本章小结

第四章 GO-CS/DTX体外抗肿瘤活性研究

1 仪器与试剂

2 试验方法

3 结果与讨论

4 本章小结

第五章 GO-CS/DTX-gel在荷瘤小鼠体内药效学研究及靶向性评价

1 实验材料

2 实验方法

3 结果与讨论

4 本章小结

全文总结

致谢

参考文献

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