来那度胺联合地塞米松治疗复发难治多发性骨髓瘤的临床研究

摘要

研究背景: 多发性骨髓瘤（nultiple myeloma,MM）是发病率第二位的血液系统肿瘤，好发于中、老年人，发病率为所有人类肿瘤的1%，血液系统恶性肿瘤的10%。过去十年里，MM的治疗方案不断优化，疗效已经得到显著提升。对于年龄较轻患者的治疗包括新药的诱导治疗、自体移植及基于新药的巩固治疗和维持治疗。这样的治疗策略使5年生存率达到80%，并且使部分具备良好预后因素患者获得更长的生存期。而对年龄超过65岁的老年患者的疗效提高较缓慢。由于人口平均寿命的延长和新的抗骨髓瘤药物的出现，未来MM患者的数量将显著增加。近年来，随着硼替佐米、沙利度胺等靶向药物的应用，MM的疗效明显提高，患者的无疾病进展生存期（PFS）和总生存期（OS)较前延长。但仍有部分MM患者在病程中会经历多次复发，并产生耐药，对这类患者的治疗是我们必须面临的不可回避的挑战。 来那度胺是沙利度胺类似物，研究表明此类药物具有更强的抗肿瘤作用，而且没有沙利度胺的致畸作用，药物的不良反应较少。来那度胺刺激 T 细胞增殖活力是沙利度胺的50-200倍，抑制TNF-α的作用明显增加，而刺激IL-2分泌的作用则比沙利度胺强50-100倍，并且在体外抑制骨髓瘤细胞DNA合成的作用还强于沙利度胺。在临床前研究中，来那度胺可以通过 casepase 8 导致 MM 细胞系和原代MM细胞在G1期凋亡。和沙利度胺相比，来那度胺可以克服MM细胞的耐药，还可以增强地塞米松的抗MM作用。这些结果均提示了来那度胺治疗耐药MM的临床前景。本论文通过临床研究探讨来那度胺联合地塞米松治疗复发难治MM的疗效与安全性，对复发难治MM的治疗方案的选择有指导意义。 目的: 探讨来那度胺联合地塞米松治疗复发难治 MM的疗效与安全性，并分析不同阶段患者之间的疗效情况。 方法: 收集自2017年5月-2017年7月在郑州大学附属肿瘤医院血液科接受来那度胺联合地塞米松(Rd)方案治疗的21 例复发难治性 MM 患者。具体治疗方案：来那度胺：25mg/d，连续口服21天，休息7天；地塞米松40mg/w，口服4周。治疗期间监测血常规、血生化、电解质、尿常规，根据肾功能、血常规情况适时调整药物剂量。定期复查骨髓穿刺和活检。用药期间观察患者不良反应，及时给予对症处理。通过评估患者疗效及不良反应，探讨患者应用来胺度胺联合地塞米松的疗效和不良反应。根据患者年龄/性别/分型，分析不同年龄段/性别/分型患者之间的疗效情况；根据患者复发/难治情况，分为复发组与难治组，比较复发/难治患者之间的疗效情况；根据患者是否合并髓外浸润/肾功能不全/糖尿病，分别分为髓外浸润组/未合并髓外浸润组、肾功能不全组/肾功能正常组、糖尿病组/无糖尿病组，具体分析各组患者之间的疗效情况；根据患者既往是否接受过沙利度胺/硼替佐米/造血干细胞移植治疗，分别分为沙利度胺暴露组/沙利度胺未暴露组、硼替佐米暴露组/硼替佐米未暴露组、移植组/未移植组，具体分析各组患者之间的疗效情况。 结果: 1.21例接受Rd治疗的复发难治性MM患者，总有效率（total response rate ORR）为61.9%（13/21），其中11（52.4%）人获得了部分缓解（partial response PR）；常见的不良反应有骨髓抑制，胃肠道反应及感染等，及时给予对症治疗后，均可耐受。 2.不同年龄段/性别/分型患者之间疗效分析表明年龄较大/女性/重链型患者疗效较差，差异均无统计学意义。 3.复发组与难治组的ORR分别为75%VS 20%,差异有统计学意义（P=0.047）；髓外浸润组与未合并髓外浸润组的ORR分别为100% VS 46.7%,差异有统计学意义（P=0.046）。 4.肾功能不全组/肾功能正常组的ORR分别为71.4% VS 57.2%,差异无统计学意义（P=0.656）；糖尿病组/无糖尿病组的ORR分别为66.7% VS 61.1%,差异无统计学意义（P=1.0）。 5.沙利度胺暴露组/沙利度胺未暴露组的ORR分别为60% VS 66.7%,差异无统计学意义（P=1.0）；硼替佐米未暴露组与硼替佐米暴露组的ORR分别为80%VS 45.5%,差异无统计学意义（P=0.183）；移植组与未移植组的ORR分别为80%VS 56.3%,差异无统计学意义（P=0.606）。 结论: （1）来那度胺联合地塞米松对于复发难治性 MM 患者的疗效显著，不良反应轻微。 （2）来那度胺联合地塞米松对于复发 MM 患者疗效显著；对于合并髓外浸润的复发难治性MM患者疗效较好。 （3）来那度胺联合地塞米松对于合并肾功能不全/糖尿病的复发难治性 MM患者仍有一定的疗效。 （4）既往未应用过沙利度胺/未应用过硼替佐米治疗过的的复发难治性 MM患者在接受Rd方案治疗后仍可获益；既往接受过造血干细胞移植的患者也可获益。

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