发育大鼠脑成像数据处理方法研究及应用

摘要

认识并了解脑发育的过程，能够为重大脑疾病的“早预防、早诊断、早干预、早治疗”提供重要的依据。无创的分子影像技术为脑发育的研究提供了有力的手段。动物实验在脑发育研究中具有不可替代的作用，如基因、环境、药物等对脑发育的影响，都需要首先利用动物模型进行研究。大鼠因其疾病模型丰富、生长周期短等优点，是脑发育研究常用的动物模型。虽然目前已有多个国内外的实验室建立了成年大鼠的脑影像数据分析方法，然而，由于处于不同发育阶段的大鼠在脑形状、尺寸、以及脑结构等方面均与成年大鼠存在较大差异，目前已有的成年大鼠脑成像数据分析平台并不适用于发育早期大鼠脑成像的数据分析。因此，本论文以发育期大鼠为研究对象，将其脑发育过程划分为新生、幼年和成年三个典型阶段，建立了适用于发育大鼠的多模态脑影像数据分析平台，包括逐像素统计分析平台和基于感兴趣区的定量分析平台。 逐像素统计分析方法是目前应用最为广泛的数据分析方法，可客观地对全脑影像数据进行逐个像素的对比分析。标准脑模板和脑地图集是开展逐像素统计分析需要的重要工具。由于不同大鼠个体的脑在大小和形状方面都不相同，在进行逐像素统计分析时需要首先把不同个体的脑图像标准化到统一的空间，而标准脑模板为被试个体脑图像的空间标准化提供了统一的参考空间。标准脑地图集能够对统计分析结果进行准确的解剖定位，其前提是将标准脑模板和脑地图集进行空间统一。本论文通过采集多种模态的发育大鼠脑影像数据，建立了不同发育阶段的大鼠标准脑模板，包括T2加权标准脑结构模板、DTI标准脑白质模板和FDG-PET标准脑功能模板；建立了各个发育阶段的标准脑地图集，并实现了其与对应发育阶段的标准脑模板的空间统一。在此基础上，通过将发育大鼠标准脑模板和标准脑地图集嵌入人脑影像逐像素统计分析软件SPM，并对SPM的源程序进行相应修改，最终建立了适用于发育大鼠的逐像素统计分析平台。本论文通过构建模拟数据，全面评估了该平台的可用性，包括空间标准化精度、逐像素统计分析结果和解剖定位结果等。评估结果显示，该平台可很好的检测出模拟病灶区域。 基于感兴趣区的定量统计分析方法是另一种常用的脑影像数据分析的方法。准确的提取出感兴趣区是开展感兴趣区分析的关键。传统的基于感兴趣区的定量统计分析方法由具有解剖知识的研究人员手动勾画出感兴趣区，耗时耗力，主观性强，且可重复性差。本论文在建立的发育大鼠标准脑模板和标准脑地图集的基础上，提出了一种自动提取感兴趣区的方法，以专家手动勾画的结果作为评价标准，通过将该方法自动提取的结果与专家手动勾画的结果进行比较，利用Dice系数和相对体积误配率参数对其进行了定量评估。结果显示，该方法自动提取出的感兴趣区精度高，与专家手动勾画的结果一致性良好。 本论文建立的发育大鼠多模态脑影像数据分析平台可用于分析各发育阶段的大鼠脑影像数据，不仅可以研究不同发育阶段大鼠脑结构和脑功能的变化规律，同时也可用于分析某一特定发育阶段的大鼠脑影像数据，研究该阶段某种疾病模型大鼠的脑结构和脑功能异常情况。基于建立的发育大鼠多模态脑影像数据分析平台，本论文通过分析大鼠T2加权磁共振脑影像数据、DTI磁共振脑影像数据和 FDG-PET 脑影像数据，探究了大鼠脑结构和脑功能随年龄增长的变化规律。此外，本论文基于成年大鼠大脑中动脉梗塞模型研究了缺血性脑卒中脑功能活动的异常。 总之，本论文以大鼠脑为研究对象，建立了发育大鼠多模态脑影像数据分析平台，并开展了大鼠脑结构和脑功能发育研究，以期促进人们对脑发育的了解，为发育过程中脑疾病的预防提供参考。

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第1章 引言

1.1 脑发育研究的重要性

1.2 医学影像技术对脑发育研究的重要性

1.2.1 医学影像技术对脑发育研究的重要性

1.2.2 脑发育研究常用的医学影像技术

1.3 动物模型对脑发育研究的重要性

1.4 动物脑发育成像数据分析方法研究进展

1.4.1 动物脑发育成像数据分析方法

1.4.2 发育动物脑模板的研究进展

1.4.3 发育动物脑地图集的研究进展

1.5 本论文的主要工作

第2章 发育大鼠标准脑模板的建立

2.1 发育大鼠标准脑模板的建立方法

2.1.1 概述

2.1.2 磁共振图像降噪

2.1.3 颅骨剥离

2.1.4 无偏差平均脑图像的建立

2.2 发育大鼠标准脑模板的建立结果

2.2.1 T2加权标准脑结构模板

2.2.2 DTI标准脑白质模板

2.2.3 FDG-PET标准脑功能模板

2.3 多模态发育大鼠标准脑模板的配准

2.4 总结

第3章 发育大鼠标准脑地图集的建立

3.1 发育大鼠标准脑地图集的建立方法

3.1.1 概述

3.2.2 发育大鼠标准脑地图集的建立方法

3.2 发育大鼠标准脑地图集的建立结果

3.2.1 新生鼠标准脑地图集

3.2.2 幼年鼠标准脑地图集

3.2.3 成年鼠标准脑白质地图集

3.3 发育大鼠标准脑模板与标准脑地图集空间统一

3.4 发育大鼠标准脑模板与标准脑地图集空间统一结果

3.5 总结

第4章 发育大鼠多模态脑影像数据分析平台的建立

4.1 发育大鼠脑影像数据逐像素统计分析方法的建立

4.1.1 数据预处理

4.1.2 统计分析和结果定位

4.2 发育大鼠脑影像数据自动提取感兴趣区统计分析方法的建立

4.3 总结

第5章 发育大鼠多模态脑影像数据分析方法的评估及应用

5.1 发育大鼠脑影像数据逐像素统计分析方法的评估及应用

5.1.1 空间标准化精度的评估

5.1.2 逐像素统计分析结果及结果定位的评估

5.1.3 缺血性脑卒中大鼠脑功能异常研究

5.1.4 针灸改善缺血性脑卒中大鼠脑功能活动的研究

5.2 发育大鼠脑影像数据感兴趣区分析方法的评估及应用

5.2.1 自动提取感兴趣脑区方法评估

5.2.2 大鼠脑发育规律的研究

5.3 总结

第6章 总结与展望

6.1 工作总结

6.2 不足与展望

参考文献

个人简历、在学期间发表的学术论文与研究成果

致谢