连翘苷元固体自微乳胶囊的制备及其质量研究

摘要

连翘苷元多存在于连翘干燥果实中，为双环氧木脂素类化合物单体，具有多种药理作用，如治疗类风湿性关节炎、风湿性关节炎、抗肿瘤、抗氧化、抗肝损伤、抗肝衰竭、降血脂等。大鼠药理实验表明，连翘苷元可显著提高关节炎大鼠的痛阈值，降低足胀值并可降低炎症因子TNF-a的作用。但是连翘苷元水溶性低，为进一步制剂开发带来了极大的挑战，限制了连翘苷元的临床应用。自微乳药物传递系统一般由三种组分构成，分别为油相、表面活性剂、助表面活性剂，在胃肠蠕动提供的作用力下和胃肠液相互作用进而发生自乳化，所形成的液滴粒径细小均一，药物存在于其中溶解度得到明显提高，体内吸收及生物利用度显著增加。但是液体自微乳存在稳定性差、剂型单一、不易储存的问题，将自微乳（SMEDDS）结合相应的固体吸附剂和制备技术制备为固体自微乳剂型可以提高液体自微乳的稳定性，增加剂型的多样性，提高患者的顺应性，使之更好的应用于临床。本研究的目的就是将连翘苷元开发成固体自微乳制剂(S-SMEDDS)。
　　本课题采用HPLC法分别建立了连翘苷元固体自微乳胶囊含量测定方法、连翘苷元固体自微乳胶囊溶出度测定方法，并建立高效液相梯度洗脱方法对连翘苷元及固体自微乳胶囊的有关物质含量进行分析测定。经方法学验证，所建立的分析方法，准确、可靠、稳定，适用于连翘苷元的体外分析控制。
　　考察了连翘苷元的基本理化特性，如熔点、在不同有机溶剂中的溶解度、在不同自微乳辅料中的平衡溶解度、以及连翘苷元原料药相应的粉体学参数、在不同pH溶液中的油水分配系数，并分别采用油相和表面活性剂配伍实验、伪三元相图绘制实验、乳化分级实验，以组分相容性、微乳区面积、乳化性质以及对原料药的溶解度为指标，最终确定Capryol90、K40、HP分别为油相、表面活性剂、助表面活性剂。将以上组分分别作为伪三元相图的三个顶点，采用origin8.0软件绘制相图，确定最终的微乳区面积。以星点设计-效应面优化法设计13组实验组合继续优化处方，考察因素为油相含量和Km，考察指标为粒径、Zeta电位、平衡溶解度。之后考察了液体自微乳的制备工艺，并对液体自微乳进行初步的质量、稳定性研究。
　　采用固体吸附法制备连翘苷元S-SMEDDS。考察了药剂学常用固体载体对连翘苷元液体自微乳的最大吸附量及溶出度，筛选出Neusilin US2为最佳的固体载体，以流动性、溶出度、装量为考察指标，筛选出连翘苷元载药液体自微乳和Neusilin US2的比例为7:3，最终确定一粒胶囊的装量为连翘苷元15.00mg，Capryol90114.12mg、K40158.69mg、HP182.41mg、Neusilin US2201.52mg。在确定制备工艺后，分别考察连翘苷元固体自微乳、物理混合物、原料药胶囊在水、0.1M HCL(pH1.0)、pH4.0醋酸盐缓冲液及pH6.8 PBS缓冲液中的溶出情况，结果表明连翘苷元固体自微乳胶囊的溶出度明显优于其他两种，显著提高了连翘苷元的溶出度。将固体自微乳粉末装填进胶囊后，按药典规定考察其外观性状、装量差异，结果均符合要求，重分散性结果表明连翘苷元固体自微乳加水稀释后粒径为26.45nm，PDI0.076。分别采用傅里叶红外光谱、差示扫描量热、粉末X射线衍射分析方法对其进行分析鉴定，结果表明连翘苷元和固体载体之间可能存在相互作用力，且药物发生了晶型转变，以非晶态的形式存在于固体自微乳中。
　　测定三批连翘苷元固体自微乳胶囊的含量及溶出度，含量均一，在pH6.8介质中溶出度达到90％以上，影响因素实验表明连翘苷元固体自微乳胶囊存在一定的吸湿性，储存时应注重湿度条件的控制，6个月加速实验结果表明，在湿度75±5%，温度40±2℃的条件下，固体自微乳胶囊的各项指标良好且稳定，表明在胶囊包装下制剂稳定性良好。
　　本研究所制备的连翘苷元固体自微乳，遇水乳化效果，在水性介质中的溶出度、稳定性均较好，且制备过程简单，可为其进一步的制剂研发提供有力参考。

目录

声明

缩略语/符号说明

第一章 前言

1.1 连翘苷元概述

1.2 自微乳给药系统概述

1.3 本课题研究内容及意义

第二章 连翘苷元自微乳制剂处方前研究

2.1仪器与试剂

2.2 方法与结果

2.3讨论与结论

第三章 体外分析方法的建立

3.1 仪器与试剂

3.2 方法与结果

3.3 讨论与结论

第四章 连翘苷元液体自微乳处方与工艺研究及质量评价

4.1 仪器与试药

4.2 方法与结果

4.3 讨论与结论

第五章 连翘苷元固体自微乳的制备与初步质量评价

5.1 仪器与试剂

5.2 方法与结果

5.3 讨论与结论

第六章 连翘苷元固体自微乳胶囊的质量评价及稳定性考察

6.1 仪器与试剂

6.2 方法与结果

6.3 讨论与结论

全文总结

1、处方前研究

2、体外分析方法的建立

3、连翘苷元液体自微乳处方与工艺研究及质量评价

4、连翘苷元固体自微乳的制备与初步的质量评价

5、连翘苷元固体自微乳胶囊的质量评价及稳定性考察

参考文献

致谢

攻读学位期间发表的学术论文目录