NF-κB信号转导通路调控PMN凋亡抗LPS所致急性肺损伤的作用研究

摘要

该课题利用气管内滴注LPS致ALI的动物模型和体外培养人外周血PMN,从整体、细胞和分子水平系统地对PMN凋亡失控在LPS所致ALI中的地位及其调控机制进行研究,为临床上ALI、ARDS和MODS的防治提供了新的思路,也为新型抗炎药物的开发提供了可靠的实验依据.1通过观察LPS延迟和IL-10促进PMN凋亡与ALI的关系,从正反两个方面证明PMN凋亡失控是气管内滴注LPS引起以肺泡-毛细血管膜高通透性为特征的ALI的重要机制.促进PMN凋亡,加速肺泡巨噬细胞对PMN的清除能够减轻ALI.2针对NF-κB激活的三个关键环节采用相应的研究方法,首次从整体和细胞两个水平证实NF-κB是调控PMN凋亡的重要靶分子.抑制NF-κB的激活不仅在体外对抗LPS延迟人血PMN凋亡的作用,而且在整体水平能够减轻气管内滴注LPS引起的ALI.3对NF-κB信号转导通路的上游机制研究发现：MEK-ERK的激活参与LPS延迟PMN凋亡的发生,并首次发现在调控PMN凋亡中,ERK是引起IκBα降解,导致NF-κB激活的上游机制之一.4首次采用基因芯片技术分析在调控PMN凋亡中NF-κB的下游相关基因,首次证实Defenderagainstcelldeath1(DAD1)和X-linkedinhibitorofapoptosisprotein(XIAP)是NF-κB下游发挥抑制PMN凋亡作用的基因,但需要进一步实验证实.5该课题除采用形态、生化、流式细胞分析等多种经典方法研究PMN凋亡外,还首次使用了AO/EB双荧光染色.

目录

英文缩写

引言

第一部分 PMN凋亡失控在LPS致急性肺损伤中的作用及发生机制

一、IL-10抗LPS所致急性肺损伤时PMN凋亡及NF-κB的变化

前言

材料与方法

结果

讨论

参考文献

二、NF-κB在IL-10促进LPS激活的人PMN凋亡中的调控作用

前言

材料与方法

结果

讨论

小结

参考文献

附表、图

第二部分 NF-κB抑制剂促进PMN凋亡减轻LPS所致的ALI

一、NF-κ3抑制剂PDTC、gliotoxin对人血PMN凋亡的影响

前言

材料和方法

结果

讨论

参考文献

二、NF-κB抑制剂PDTC对LPS所致急性肺损伤的作用

前言

材料与方法

结果

讨论

小结

参考文献

附表、图

第三部分 ERK在NF-κB通路调控LPS激活的PMN凋亡中的作用

前言

材料与方法

结果

讨论

小结

参考文献

附表、图

第四部分 NF-κB通路调控LPS激活的PMN凋亡下游相关基因研究

前言

材料与方法

结果

讨论

小结

参考文献

附表、图

结语

综述一 中性粒细胞凋亡信号转导通路研究进展

综述二 MAPK信号转导通路与中性粒细胞凋亡

致谢

个人简历