曲匹地尔的结构确证及质量控制

摘要

曲匹地尔(Trapidil)具有选择性抑制环核苷酸磷酸二酯酶(PDE)和抑制血小板衍生物生长因子作用，具有扩冠，降压，抗血栓及调整脂质紊乱等多种药理作用，临床上主要用于预防和治疗心绞痛、心肌梗塞、合并高血压症、脑血栓及脑血管意外后遗症等。 专属性强、简便且行之有效的质控标准是保证药品质量的依据。因此，对曲匹地尔进行全面系统的质量研究，建立曲匹地尔的质量标准，对确保产品的质量稳定安全有效具有重要意义。 主要研究分为三部分： 1曲匹地尔的结构确认： 目的：对新合成的曲匹地尔进行结构确认，确保目标产物的正确性。 方法：采用元素分析、紫外光谱、红外光谱、质谱、核磁共振谱以及热重分析等仪器得到的相关数据进行结构确证，采用元素分析，紫外吸收光谱，红外吸收光谱(IR)，质谱(MS)，核磁共振氢谱(1HNMR)，H核磁共振碳谱(13C-NMR)，热重分析方法进行确定。 结果：采用元素分析，紫外吸收光谱，红外吸收光谱(IR)，质谱(MS)，核磁共振氢谱(1HNMR)，核磁共振碳谱(13C-NMR)，热重分析方法进行确定供试品与对照品均一致。 结论：新合成的物质为曲匹地尔。 2曲匹地尔的原料的质量标准及方法学研究目的：研究曲匹地尔的性状、鉴别、检查、含量测定等方法，为其质量标准的制定奠定基础。 方法： 1性状：对外观，熔点，吸收系数进行了测定2鉴别：2.1化学法：取本品约0.1g，加水与0.4％氢氧化钠溶液各3ml，振摇使溶解，滤过，滤液加硫酸铜试液1滴，即生成蓝色沉淀。2.2薄层色谱进行鉴别。 3检查：3.1通过考察酸碱度，溶液的澄清度，氯化物，铵盐，干燥失重，炽灼残渣的研究，对其建立的标准。3.2有关物质采用高效液相色谱法进行测定。3.3溶剂残留对三氯甲烷、乙醇、乙酸乙酯的残留量进行了考察。 4含量测定：采用容量法中络合滴定法测量本品含量。 结果： 1曲匹地尔为白色或微黄色结晶或结晶性粉末；无臭，在水中极易溶；熔点为100.5～103℃；吸收系数(E％cm)为850～900。 2鉴别试验：2.1化学法，产生蓝色沉淀。2.2薄层色谱进行鉴别结果表明，供试品溶液所显主斑点颜色与位置与对照品的主斑点相同。 3检查：3.1依法对酸碱度，溶液的澄清度，氯化物，铵盐，干燥失重，炽灼残渣检查均符合规定。3.2有关物质采用高效液相色谱法进行测定，a系统适用性：理论板数按曲匹地尔计算为7000。b检测波长定为292nm。c专属性试验：曲匹地尔经热、酸、碱氧化、强光破坏后，所产生的降解产物与主成分的峰完全分离，说明该方法专属性强。d最低检测限：0.16ng。e最后确定有关物质限度为不得大于1.0％。3.3试验结果表明，本品中含有很少量的乙酸乙酯残留(小于0.05％)，远小于ICH指导原则的规定(0.5％)，且本品国家药监局质量标准中未规定此项检查，故暂不将乙酸乙酯残留检查列入本品的质量标准中。只作三氯甲烷的测定。 4含量测定：4.1溶液的稳定性：在4小时内该溶液稳定，RSD为0.1％。4.2重复性试验：平均含量值为100.3％，RSD为0.1％，说明本测定方法重现性好。 结论：本文建立了曲匹地尔的性状、鉴别、有关物质、含量测定的方法，为其质量标准的制定提供了可靠的依据。 3曲匹地尔合成工艺中中间体质控方法及具体控制参数目的：研究曲匹地尔中间体的性状、含量测定等方法，为其质量标准的制定奠定基础。 方法： 1性状：对外观，熔点，进行了测定2含量测定：中间体I，II都采用HPLC法，使用C18柱，以0.01mol/L醋酸(冰醋酸调节pH至4.5)-甲醇(80:20)为流动相，检测波长为210nm，流速为1ml/min。 结果： 1性状： 1.1中间体I为白色或类白色至微黄色的结晶粉末；在甲醇中易溶：熔点为280～285℃。1.2中间体Ⅱ为白色或类白色至微黄色的结晶粉末；在甲醇中易溶；熔点为136～ 142℃。 2 含量测定： 2.1 中间体Ⅰ：在0.0525 mg/ml～0.4500mg/ml的浓度范围内，线性良好，标准曲线为：A=20885.9460C+8.3128，r=0.9999；精密度试验：该方法精密度良好，RSD值为0.55％；最低检测限：4ng。 2.2 中间体Ⅱ：在0.0430mg/ml～0.4450mg/ml的浓度范围内，线性良好，标准曲线为：A=39760.4764C-89.7822，r=0.9999；精密度试验：该方法精密度良好，RSD值为0.21％；最低检测限：2ng。 结论：本文建立了曲匹地尔中间体Ⅰ，Ⅱ的性状、含量测定的方法，为其质量标准的制定提供了可靠的依据。

目录

声明

摘要

引言

第一部分曲匹地尔的结构确认

前言

材料与方法

结果

附图

附表

讨论

小结

参考文献

第二部分曲匹地尔的质量标准的方法学研究

前言

材料与方法

结果

附图

附表

讨论

小结

参考文献

第三部分曲匹地尔合成工艺中中间体的质控方法及具体控制参数

前言

材料与方法

结果

附图

附表

讨论

小结

参考文献

结论

综述 曲匹地尔的药理作用及临床应用

致谢

个人简历