甲硫哒嗪致大鼠肝组织的损伤与氧化应激的关系

摘要

目的：甲硫哒嗪属酚噻嗪类哌啶族抗精神病药，1958年由德国汉诺威Sandoz药厂合成，并于同年用于临床；1988年甲硫哒嗪实现国产化并逐步使用。甲硫哒嗪能有效地改善精神分裂症病人的幻觉、妄想、思维形式障碍和怪异行为，并且还能改善病人的情感淡漠、焦虑抑郁等阴性症状[1]。研究表明，甲硫哒嗪的抗精神病作用与氯丙嗪相当，该药与氯氮平同样选择性作用于中脑边缘多巴胺系统，故椎体外系副反应少见[2]，病人容易耐受，是临床上常用的药物之一。
　　 作为抗精神病药物，甲硫哒嗪在临床应用过程中的一些副作用应给予注意。该药所致的色素性视网膜病变、心电图改变等副反应突出；性功能障碍副反应高达60％，但均为可逆性副反应[3]；曾昭祥等分析甲硫哒嗪在应用时出现的不良反应中，引起肝功能异常的大约占9.5％[4]。研究发现，氧化应激是各种疾病组织损伤的重要因素。有资料表明，甲硫哒嗪可以抑制过氧化物酶体的β氧化[5]，结果使游离脂肪酸增多。而游离脂肪酸在细胞内的增多，常导致其处于高氧化应激状态[6，7]。甲硫哒嗪对肝脏的损伤是否与氧化应激增高有关?目前尚未见有关的报道。
　　 本实验从氧化应激的角度，观察甲硫哒嗪导致的大鼠肝功能损伤与肝中脂质过氧化、蛋白质过氧化以及抗氧酶的活性变化关系，探讨甲硫哒嗪引起肝损伤的原因，为预防甲硫哒嗪类抗精神病药物对机体的损伤提供实验依据。
　　 方法：
　　 1.动物分组及取材
　　 雄性SD大鼠随机分为对照组（Con组）和甲硫哒嗪组（TZ组），每组10只。甲硫哒嗪组按治疗剂量（10 mg·kg-1）每天腹腔注射甲硫哒嗪（生理盐水溶解），对照组注射等量的生理盐水，共2 wk。颈动脉采血处死，迅速取出肝组织。血清用于血甘油三酯（TG）测定、总胆固醇（TC）测定、谷丙转氨酶（ALT）和谷草转氨酶（AST）活性测定；大鼠肝组织用于谷丙转氨酶（ALT）和谷草转氨酶（AST）活性，丙二醛（MDA）、羰基蛋白的含量，超氧化物歧化酶（SOD）、过氧化氢酶（CAT）及谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）的活性测定。利用光镜观察肝组织的病理变化。
　　 2.数据处理
　　 所有数据均用x±s表示，采用SPSS11.5软件进行统计学处理分析，两组间比较用t检验，检验以 P<0.05为差异有统计学意义。
　　 结果：甲硫哒嗪组与对照组相比，
　　 1.血清中甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）水平的变化（用试剂盒酶法测定）
　　 甲硫哒嗪组血清TG的浓度为0.52±0.17 mmol/L；与对照组（0.48±0.05 mmol/L）比较，差异无统计学意义（P>0.05）。甲硫哒嗪组血清TC（1.15±0.22 mmol/L）较对照组（0.91±0.07 mmol/L）高（P<0.05）。表明甲硫哒嗪可引起胆固醇水平升高。
　　 2.血清中谷丙转氨酶（ALT）和谷草转氨酶（AST）的活性变化
　　 血清中谷丙转氨酶（ALT）的活性，甲硫哒嗪组（7.71±1.54 U/L）较对照组（10.48±1.94 U/L），明显降低（P<0.01）。血清中谷草转氨酶（AST）活性，甲硫哒嗪组（15.96±1.81 U/L）与对照组（17.71±2.72 U/L）比较，差异无统计学意义（P>0.05）。
　　 3.肝组织形态学变化
　　 正常对照组肝小叶结构清晰，肝细胞索和肝窦排列规则；甲硫哒嗪组肝细胞索及肝小叶结构紊乱，炎症细胞增多。
　　 4.肝组织中谷丙转氨酶（ALT）和谷草转氨酶（AST）活性的变化
　　 肝组织中谷丙转氨酶活性，甲硫哒嗪组（0.027±0.005U/mgprot）比对照组（0.058±0.008 U/mgprot）低（P<0.01）。肝组织中谷草转氨酶活性，甲硫哒嗪组（0.023±0.005U/mgprot）较对照组（0.055±0.009 U/mgprot）低（P<0.01）。结合血清中谷丙转氨酶的活性变化，提示，肝功能受损。
　　 5.肝组织中丙二醛（MDA）含量的变化
　　 甲硫哒嗪组（1.50±0.14 nmol/mgprot）与对照组（1.29±0.05 nmol/mgprot）相比，MDA的含量增加（P<0.01），说明甲硫哒嗪致使肝组织氧化应激增加，脂质过氧化程度增加。
　　 6.肝组织中羰基化蛋白含量的变化
　　 甲硫哒嗪组（9.48±1.35 nmol/mgprot）与对照组（7.50±0.91 nmol/mgprot）相比，羰基化蛋白含量增多（P<0.01），说明，甲硫哒嗪致使肝组织氧化应激增加，蛋白质过氧化程度增加。
　　 7.肝组织中超氧化物歧化酶（SOD）的活性变化
　　 甲硫哒嗪组（123.00±9.05 U/mgprot）与对照组（102.20±13.02 U/mgprot）相比，总SOD的活性升高（P<0.01）；甲硫哒嗪组（89.31±10.65 U/mgprot）与对照组（71.69±7.09U/mgprot）相比，Cu/Zn-SOD的活性升高（P<0.01）。这可能是肝组织的氧化应激水平增加，致使SOD的活性代偿性升高。
　　 8.肝组织中过氧化氢酶（CAT）的活性变化
　　 甲硫哒嗪组（12.93±0.66 U/mgprot）与对照组（15.32±1.63 U/mgprot）相比，CAT活性降低（P<0.01）。提示，甲硫哒嗪致使肝中抗氧酶CAT活性降低。
　　 9.肝组织中谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）的活性变化
　　 甲硫哒嗪组（50.71±10.77 U/mgprot）与对照组（85.92±7.43 U/mgprot）相比，GSH-Px活性降低（P<0.01）。说明，甲硫哒嗪致使肝中抗氧酶GSH-Px活性降低。
　　 结论：甲硫哒嗪所致的大鼠肝功能受损与肝组织氧化应激增强有关。

目录

文摘

英文文摘

声明

前言

材料与方法

结果

附图

附表

讨论

结论

参考文献

综述 甲硫哒嗪对机体毒副作用的研究进展

致谢

个人简历