吲哚美辛温敏型眼用即型凝胶的研制

摘要

眼用即型凝胶(in Situ Forming Eye Gel)是以溶液状态滴入给药后，能够在用药部位发生相转变，形成非化学交联的半固体制剂，该递药系统具备液体制剂与凝胶制剂的双重优势，在室温条件下为液体，以溶液形式结膜囊内给药后，因眼部结膜囊内温度较高，会迅速在眼内发生胶凝形成半固体状凝胶，在结膜囊内滞留时间较长，可以延长药物眼部滞留、减少药物流失，提高制剂的生物利用度。
　　 目的：本文以吲哚美辛(IDM)为模型药物，选用泊洛沙姆P407和泊洛沙姆P188为凝胶基质材料，制备具有适宜胶凝温度的温敏型眼用即型凝胶，考察凝胶中药物释放规律，对温敏型眼用即型凝胶的泪液消除动力学与生物利用度进行探讨。
　　 方法：处方筛选与优化：在参考文献的基础上，对基质材料泊洛沙姆407和P188经人工泪液稀释前后胶凝温度进行了考察，采用星点设计-效应面法优化处方，并进行优化处方验证。
　　 体外释放研究：选用无膜溶蚀模型，以人工泪液为释放介质，在规定时间点取样，考察凝胶溶蚀及药物释放行为，对药物释放机理进行探讨。采用紫外分光光度法(UV)进行释放度和含量测定考察
　　 稳定性实验：将最优处方的吲哚美辛温敏型眼用即型凝胶分别进行强光照射试验、低温试验与加速实验，测定凝胶性状、pH值、胶凝温度、含量以考察制剂的稳定性。
　　 家兔眼部刺激性试验：以生理盐水为对照，采用同体左右侧自身对比方法，在规定时间，单次给药与多次给药后，对兔眼部刺激症状进行检查、记录，依照Draize眼部刺激性试验评分标准，评价制剂的眼部刺激性。
　　 体内药动学实验：以家兔为实验动物，采用随机分组的方法将家兔分为两组，分别给予吲哚美辛滴眼液(对照组)和吲哚美辛温敏型眼用即型凝胶(实验组)。在设定时间点取样，采用高效液相色谱法测定兔眼结膜囊内泪液样品中吲哚美辛的浓度，计算药代动力学参数，评价吲哚美辛滴眼液和吲哚美辛温敏型眼用即型凝胶的相对生物利用度。
　　 结果：以人工泪液稀释前后胶凝温度为指标对处方筛选，得出吲哚美辛温敏型眼用即型凝胶的最佳处方基质组成为24.48％P407、1.46％P188，体外凝胶溶蚀和药物释放符合零级动力学方程。
　　 稳定性实验：强光照射试验结果发现，吲哚美辛眼用即型凝胶在强光照射下，含量稍有降低，表明制剂对光不稳定，应避光保存。低温试验与加速实验结果，各项指标无明显变化。
　　 兔眼刺激性试验结果：单次给药与多次给药对兔眼均无明显刺激。
　　 家兔泪液消除动力学研究结果：吲哚美辛体温敏感眼用凝胶药-时曲线下面积(AUC)为滴眼剂的6.20倍，平均滞留时间(MRT)为滴眼剂的13.62倍。
　　 结论：各项体内外实验结果表明，吲哚美辛温敏型眼用即型凝胶能够延长药物眼部滞留时间，无明显眼部刺激性、机体耐受性良好。因此，吲哚美辛眼用即型凝胶可明显延长药物在眼部的滞留时间，提高药物的生物利用度，展现出良好的眼部应用前景。