质子泵抑制剂长期应用对人体的影响

摘要

目的:质子泵抑制剂(protonpumpinhibitors，PPIs)即H+-K+-ATP酶抑制剂，其阻断了胃酸分泌的最后步骤，抑酸作用更强、特异性更高、持续时间更长久。自1988年第一个PPIs奥美拉唑问世以来，目前广泛应用于临床的PPIs还有兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑以及埃索美拉唑等。它们均已经被证实能够有效的缓解和治疗酸相关疾病。国内外学者过去认为PPIs是一种安全、毒副作用小的药物。在胃食管反流病患者中，PPIs被大剂量长期使用。随着人口老龄化，冠状动脉粥样硬化性心脏病、脑梗塞等心脑血管疾病的患病率逐年升高，越来越多的患者接受阿司匹林、氯吡格雷的抗血小板治疗。其中，上消化道出血的高危患者也需要长期接受PPIs的长期治疗。目前，奥美拉唑已经成为非处方药物，许多患者可以自行到药房购买和使用该药物。
　　 随着PPIs的广泛长期应用，越来越多的国内外学者发现，长期应用PPIs可能会导致高胃泌素血症、维生素B12吸收障碍、低镁血症、骨质疏松等等。导致许多患者在口服PPIs的同时，应用治疗恶性贫血、骨质疏松等的其它药物，给社会和家庭带来了沉重负担。本研究通过对长期应用PPIs的患者动态监测血清胃泌素、维生素B12、血镁、血钙、骨密度指标，来探讨长期应用PPIs对人体的影响，研究其不良反应的发生率及严重程度，促使临床医务工作者考虑在广泛长期使用PPIs的同时，必须关注其不良作用，严格掌握用药指征及疗程。
　　 方法:
　　 1、病例选择
　　 选择2011年11月至2012年2月在河北医科大学第三医院消化内科或心内科就诊的病人35例。
　　 1.1、入选标准
　　 年龄18-80岁;所有入选病例在实验开始前1个月内未曾服用过铋剂、质子泵抑制剂、抗酸剂及抗生素等药物;所有入选患者接受幽门螺杆菌快速尿素酶或14C-尿素呼气试验（14C-ureabreathteat，14C-UBT）检测幽门螺杆菌;诊断为反流性食管炎的患者均经过电子胃镜检查，并根据1999年洛杉矶反流性食管炎内镜下诊断分类标准分类;诊断为冠心病的患者均经过冠状动脉造影术检查，由心内科专科医生确诊后并且需要长期口服阿司匹林或阿司匹林联合氯吡格雷。
　　 1.2、排除标准
　　 严重心、肺功能不全、不能接受电子胃镜检查的患者;对实验药物有过敏史的患者;妊娠及哺乳期妇女;有精神障碍等依从性差的患者;排除了存在贫血、严重骨质疏松以及曾有过胃肠道手术史的患者。
　　 1.3、终止实验指征
　　 试验期间出现严重的不良反应，无法耐受者;实验期间患者出现其他严重疾病干扰观察;治疗期间妊娠。
　　 1.4、一般情况
　　 选择2011年11月至2012年2月在河北医科大学第三医院消化内科或心内科就诊的病人共35例。其中男性患者23例，女性患者12例。平均年龄为58.29岁（26-76岁）。其中反流性食管炎患者为18例，冠心病患者为17例。
　　 2、材料
　　 仪器设备:电子胃镜检查应用Olympus公司生产的GIF-XQ240、GIF-XQ260、GIF-H260电子胃镜;H.pylori检测:快速尿素酶试验应用宁波美康生物科技有限公司生产的H.pylori快速诊断试剂盒;14C-UBT应用深圳中核海德威生物科技有限公司生产的液闪式H.pylori检测仪HUBT-01及尿素14C胶囊;血清胃泌素、维生素B12水平的检测应用北京海科瑞生物技术公司生产的胃泌素、维生素B12测定试剂盒;血清镁、钙测定应用强生上海医疗器材有限公司生产的VITROSFusion5.1全自动生化分析系统及高速离心机;骨密度测定应用法国Medlink公司生产OSTEOCORE3双能骨密度检测仪。
　　 3、方法
　　 3.1、试验方法
　　 2011年11月至2012年2月期间在河北医科大学第三医院消化科内镜室接受电子胃镜检查诊断为反流性食管炎的患者，符合入选条件的病例纳入本实验;2011年11月至2012年2月期间在河北医科大学第三医院心内科就诊，接受冠状动脉造影术检查确诊为冠心病的患者，经过高年资心内科医生会诊认为需要长期口服抗血小板药物氯吡格雷、阿司匹林，同时又是上消化道出血的高危患者，符合入选条件的病例也纳入本实验。对所有入选病例分别在应用质子泵抑制剂埃索美拉唑之前、用药后的3个月、6个月和12个月四次采血化验和行骨密度检测。
　　 对所有入选病例均行快速尿素酶试验和或14C-UBT进行H.pylori检测，明确H.pylori感染情况。若H.pylori为阳性，在第一次采血化验、骨密度检测后首先给与根除H.pylori治疗。根除方案为:前5天应用埃索美拉唑20mg+阿莫西林1000mg，2/日;后5天应用埃索美拉唑20mg+克拉霉素500mg+呋喃唑酮100mg，2/日。随后与H.pylori阴性的患者治疗办法相同，给予埃索美拉唑20mg1/日。
　　 3.2、观察指标
　　 应用埃索美拉唑之前、之后的3个月、6个月、12个月四个时间点分别采血检测血清胃泌素、维生素B12、血镁、血钙以及检测骨密度指标。
　　 4、统计学方法
　　 应用SPSS13.0统计软件处理实验数据。计量资料采用均数±标准差的方法表示，数据处理采用重复测量设计资料的方差分析，P＜0.05为差异有统计学意义。不同时间点数据的比较采用重复测量设计资料的两两比较的LSD方法，P＜0.05为差异有统计学意义。
　　 结果:
　　 1、实验完成情况
　　 所有入组的35例患者均接受了口服埃索美拉唑治疗。其中反流性食管炎患者18例，冠心病需要长期口服阿司匹林和或氯吡格雷上消化道出血高危患者为17例。失访2例，为反流性食管炎患者。共33例患者完成了试验，无终止试验病例。
　　 2、血清胃泌素的变化有统计学意义，F=110.325，P=0.000。应用埃索美拉唑治疗之前血清胃泌素为135.846±9.13pg/ml，用药后3个月为224.966±11.60pg/ml，用药后6个月为279.314±11.17pg/ml，用药后12个月为346.265±10.50pg/ml。随着应用埃索美拉唑时间的延长，血清胃泌素呈上升趋势。
　　 3、血清维生素B12的变化有统计学意义，F=8.100，P=0.000。应用埃索美拉唑治疗之前血清维生素B12为387.39±25.55pg/ml，用药后3个月为429.34±28.11pg/ml，用药后6个月为443.07±21.39pg/ml，用药后12个月为345.59±24.88pg/ml。用药后3个月、6个月与治疗前差异不显著，随着应用埃索美拉唑时间的延长，血清维生素B12的水平在用药后的第12个月出现下降。
　　 4、血钙的变化有统计学意义，F=13.729，P=0.000。应用埃索美拉唑治疗之前血钙为2.23±0.027mmol/ml，用药后3个月为2.21±0.030mmol/ml，用药后6个月为2.08±0.050mmol/ml，用药后12个月为2.035±0.027mmol/ml。随着应用埃索美拉唑时间的延长，血钙水平出现逐渐下降的趋势。
　　 5、血清镁的变化没有统计学意义，F=2.734，P=0.077。应用埃索美拉唑治疗之前血镁为0.985±0.039mmol/ml，用药后3个月为0.996±0.034mmol/ml，用药后6个月为0.975±0.020mmol/ml，用药后12个月为0.902±0.021mmol/ml。
　　 6、骨密度的变化有统计学意义，F=23.962，P=0.000。应用埃索美拉唑治疗之前骨密度为0.707±0.012g/cm2，用药后3个月为0.700±0.014g/cm2，用药后6个月为0.672±0.014g/cm2，用药后12个月为0.657±0.013g/cm2。随着应用埃索美拉唑时间的延长，骨密度水平出现逐渐下降的趋势。
　　 7、需要长期应用PPIs的H.pylori阳性的患者根除H.pylori后血清胃泌素的变化与H.pylori阴性患者的差异没有统计学意义，F=89.369，P=0.089。
　　 结论:
　　 长期应用PPIs患者中随访1年发现:
　　 1、血清胃泌素水平逐渐升高，升高约2倍。
　　 2、血钙浓度、骨密度水平逐渐下降。
　　 3、血清维生素B12、血镁水平无明显变化，无严重低镁血症发生。

目录

声明

摘要

前言

材料与方法

1 病例选择

2 材料

3 方法

4 统计学方法

结果

1 实验完成情况

2 应用埃索美拉唑治疗前后血清胃泌素的变化

3 应用埃索美拉唑治疗前后血清维生素B12的变化

4 应用埃索美拉唑治疗前后血钙的变化

5 应用埃索美拉唑治疗前后血清镁的变化

6 应用埃索美拉唑治疗前后骨密度的变化

附图

附表

讨论

结论

参考文献

综述

致谢

个人简历