瞬时外向钾通道开放剂NS5806对小鼠压力负荷所致的心肌肥厚的影响

摘要

目的:心肌肥厚最突出的电生理改变是心室复极化延迟致动作电位时程(APD)延长，这种电重构与心肌组织肥厚性重构的关系目前尚不清楚。瞬时外向钾电流(Ito)是动作电位早期复极化的主要外向电流，为啮齿类动物的主要复极电流成份。本实验观察瞬时外向钾通道开放剂NS5806对小鼠压力负荷所致心肌肥厚的影响，以探讨干预电重构对组织肥厚性重构的影响。
　　方法:建立主动脉弓部分狭窄法诱导小鼠心肌肥厚模型;将小鼠随机分为假手术组(sham)、模型组（TAB）;假手术组不进行狭窄，其他步骤与模型组相同。术后3周用超高分辨率小动物超声影像设备（M超）测定主动脉弓部分狭窄口的血流流速和心室壁厚度判断造模情况;将模型组没有狭窄确实的小鼠去除，随后进行随机分组:模型对照组(TAB)和给药组(NS5806)，其中给药组又分为低、中、高剂量组(25，50和100 mg·kg-1)(LD、MD和HD)。腹腔注射给药4周后，利用超声心动（M超）图评价心功能变化;记录小鼠麻醉状态下的心电图;测定心脏重量指数(LVW/BW);取心脏标本进行HE染色及Masson染色;采用实时荧光定量PCR(RT-PCR)法检测心肌肥厚组织纤维化相关mRNA表达。
　　结果:①术后3周M超检测结果显示，手术组与sham组相比较，超声心动多普勒检测主动脉弓狭窄处血流流速明显增高(P＜0.01)，手术组较sham组相比左心室腔明显减小，室壁厚度明显增加，收缩期左室内径缩小(P均＜0.05或＜0.01），射血分数，短轴缩短率明显减小(P＜0.01)，手术组左心室重量指数明显大于sham组（P＜0.01），上述结果表明，主动脉弓狭窄手术已造成病理性肥厚。②给药4周后通过M超检测结果表明NS5806能够改善心功能，一定程度上逆转心肌肥厚表现为:与TAB组相比，给药组左心室腔室增大，室壁变薄(P＜0.01），心肌心脏泵血功能即射血分数增加(P＜0.01);并且随低、中、高给药剂量的递增改善效果越显著(P均＜0.05或＜0.01）。③与sham组相比TAB组由于压力超负荷导致的心肌肥厚使在心电图上表现为QT间期延长，J点下降(P均＜0.05或＜0.01)，部分动物伴有T波倒置;与TAB组相比给药组J点上升明显(P＜0.01)，并能够观察到QT间期缩短(P＜0.01），并存在剂量依赖性缩短，而QRS波群和RR间期没有明显的变化，提示NS5806给药能够缩短心肌动作电位时程。④与sham组相比模型组左、右心室重量指数都有增加(P均＜0.05或＜0.01）;给药治疗后，左室改善效果显著(P＜0.01），右室重量虽有降低的趋势但是没有显著差异，提示药物显著改善左室肥厚。⑤组织病理结果显示，HE染色:与sham组相比TAB组心肌细胞截面面积比值明显增加(P＜0.01); Masson染色结果显示心肌间质胶原增生明显（P＜0.01），NS5806治疗后TAB小鼠心肌组织间质胶原明显减少(P＜0.01），且心肌细胞形态大小得到改善，提示给药组心肌肥厚的病理特征得以逆转。⑥RT-PCR实验结果显示与假手术组相比模型组肥厚相关标志物ANP、β-MHC及心肌纤维化Procollagen I的mRNA水平明显升高(P＜0.01)，给予治疗后的中、高剂量组显著抑制上述标志物mRNA的表达(P＜0.01）。
　　结论:上述实验结果表明Ito开放剂NS5806能够逆转压力超负荷导致的心肌肥厚，提示钾通道开放剂有望成为逆转心肌结构性重构的靶点。

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结果

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附表

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结论

参考文献

综述 钾通道开放剂在心血管病电重构的研究

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