慢性间歇性低压低氧对肥胖Zucker大鼠的抗高血压作用

摘要

目的：现代社会中，肥胖已成为严重影响身体健康的重要因素之一。肥胖可通过瘦素抵抗和胰岛素抵抗引发2型糖尿病，高血压、冠心病以及脂肪肝等多种疾病。肥胖 Zucker大鼠（Obese Zucker rats, OZR）表现为肥胖及代谢综合征（metabolic syndrome，MS），是用于研究人类肥胖相关疾病的理想模型。
　　动脉压力感受性反射是机体调节动脉血压稳定的重要方式，包括颈动脉窦和主动脉弓压力感受性反射。延髓孤束核（nucleus tractus solitaries，NTS）是颈动脉窦和主动脉弓压力感受器冲动传入中枢的重要换元站，对
　　反射的传入信息发挥整合作用。延髓心血管中枢可根据传入信息调整交感、迷走紧张性，改变效应器官心脏和血管的活动，使动脉血压维持于于正常范围。大量研究表明，压力感受性反射受损可导致动脉血压升高。
　　慢性间歇性低压低氧(chronic intermittent hypobaric hypoxia, CIHH)是指一定时间暴露于低压低氧环境，而其余时间处于正常大气环境。大量研究证实，CIHH除具有显著的心脏保护、调节免疫、改善代谢等作用外，亦具有显著的抗高血压作用。CIHH的抗高血压作用可能通过其增强中枢及外周一氧化氮(nitric oxide，NO)生成，易化压力感受性反射，降低血管外周阻力有关。OZR表现动脉血压增高或处于临界高血压状态，尚不知其压力感受性反射功能如何，也未见有关 CIHH对 OZR动脉血压和压力感受性反射作用的报道。
　　本研究旨在应用功能学、电生理学和分子生物学等方法研究 CIHH对 OZR动脉血压的影响，以及中枢压力感受性反射的调节机制。
　　方法：成年雄性瘦 Zucker大鼠（lean Zucker rats, LZRs）及肥胖 Zucker大鼠（OZRs）随机分为4组，LZRs组、LZRs+CIHH组、OZRs组和OZRs+CIHH组。LZRs+CIHH和OZRs+CIHH大鼠分别置于低压氧舱中，接受28天模拟海拔5000m高度的低压低氧处理（每天6h）。LZRs和 OZRs大鼠除不接受 CIHH处理外，饲养环境及饮食均与 CIHH处理大鼠相同。每周定时测定动物的体重和鼠尾动脉血压。应用 Powerlab数据采集分析系统和 LabChart软件记录麻醉大鼠动脉血压（blood pressure, BP）、心率（heart rate, HR）和肾交感神经放电活动（renal sympathetic nerve activity， RSNA）。通过静脉注射苯肾上腺素（phenylephrine, PE）升高血压和硝普钠（sodium nitroprusside, SNP）降低血压，观察不同血压状态下的RSNA。以 RSNA对平均动脉压绘制压力感受性反射功能曲线和增益曲线，并比较各组动物的差异。应用 western blot技术测定各组大鼠 NTS中 nNOS、eNOS和iNOS蛋白表达。
　　结果：
　　1.CIHH对大鼠体重的影响与LZRs大鼠相比较，OZRs大鼠体重极显著增加(P＜0.01）。 LZRs+CIHH大鼠体重较 LZRs大鼠，以及OZRs+CIHH大鼠体重较OZRs大鼠均极显著降低（P＜0.01）。结果表明， CIHH具有降低大鼠体重的作用。
　　2.CIHH对大鼠动脉血压的影响与LZRs大鼠相比较，OZRs大鼠动脉收缩压极显著升高（P＜0.01），LZRs+CIHH大鼠动脉收缩压无显著变化（P>0.05）。与 OZRs大鼠相比较，OZRs+CIHH大鼠动脉收缩压显著降低（P＜0.05）。结果表明，CIHH处理对肥胖 Zucker大鼠升高的动脉血压具有显著的降压作用。
　　3.CIHH对压力反射性肾交感神经活动的影响
　　与LZR大鼠相比较，OZRs大鼠压力反射性RSNA增多，LZRs+CIHH大鼠压力反射性 RSNA明显减少。与 OZRs大鼠相比较，OZRs+CIHH大鼠压力反射性 RSNA明显减少。OZRs+CIHH与 LZRs大鼠压力反射性 RSNA无明显差异。
　　与LZRs大鼠相比较，OZRs大鼠压力反射性反射功能曲线斜率明显减小，向右上方移位，LZRs+CIHH大鼠压力反射性功能曲线斜率稍增大，向左下方移位。与 OZRs大鼠相比较，OZRs+CIHH大鼠功能曲线斜率明显增大，接近 LZRs大鼠功能曲线斜率。
　　与 LZRs大鼠相比较，OZRs大鼠压力反射增益曲线下移，曲线下限P2值极显著增高（P＜0.01），Gmax值极显著减小（P＜0.01）。LZRs+CIHH大鼠压力反射增益曲线上移，曲线下限 P2值显著降低（P＜0.05），Gmax值增高。与 OZRs大鼠相比较，OZRs+CIHH大鼠压力反射增益曲线向上方移位，曲线下限 P2值极显著降低（P＜0.01），Gmax显著增大（P＜0.05）。
　　结果表明，OZRs压力反射性交感抑制反应减弱、反射功能受损；CIHH处理显著增强大鼠压力反射性交感抑制反应，易化压力感受性反射，对抗肥胖 Zucker大鼠压力感受性反射损伤。
　　4.CIHH对压力反射性大鼠心率的影响
　　与 LZRs大鼠相比较，OZRs大鼠压力反射血压-心率功能曲线斜率明显减小，向右上方移位，ΔHR变化幅度明显减小。OZRs+CIHH大鼠压力反射血压-心率功能曲线与 LZRs相似，无明显差异，ΔHR变化幅度无明显差异。与 OZRs大鼠相比较， OZRs+CIHH组压力反射血压-心率功能曲线斜率明显增大，ΔHR变化幅度明显增大。
　　与 LZRs大鼠相比较，OZRs大鼠压力反射血压-心率增益曲线向下方移位，曲线下限 P2值显著升高（P＜0.05），曲线中点血压值增高， Gmax值极显著减小（P＜0.01）。LZRs+CIHH大鼠 P2值与 LZRs大鼠无极显著差异，Gmax值比 LZRs显著减小（P＜0.05）。与 OZRs大鼠相比较， OZRs+CIHH大鼠心率显著降低（P＜0.05），血压-心率增益曲线向左侧移位，曲线下限 P2值极显著减小（P＜0.01），曲线中点血压值极显著降低（P＜0.01），Gmax值显著增大（P＜0.05）。
　　结果表明，OZRs压力感受性反射心率抑制反应功能受损，CIHH处理可加强压力感受性心率抑制反应，改善肥胖 Zucker大鼠压力感受性心率抑制反应的减弱。
　　5.CIHH对大鼠NTS中NOS表达的影响与 LZRs大鼠相比较，
　　OZRs大鼠 NTS中 nNOS、eNOS、iNOS的表达显著降低（P＜0.05），而 LZRs+CIHH大鼠 NTS中 nNOS、eNOS、iNOS的表达显著增加（P＜0.05）。OZRs+CIHH大鼠 NTS中 nNOS、eNOS、iNOS的表达显著高于OZRs大鼠（P＜0.05）。结果表明，CIHH可上调大鼠 NTS三种 NOS表达，对抗肥胖 OZRs NTS中 NOS表达下调。
　　结论：
　　本研究首次证实 CIHH可通过上调大鼠 NTS中 nNOS，eNOS和 iNOS表达，使 NO产生增多，易化压力感受性反射，改善肥胖 Zucker大鼠受损的压力感受性反射，发挥抗高血压作用。

目录

声明

英文缩写

前言

材料与方法

1实验动物

2实验仪器和药品

3动脉血压的测量采用在体鼠尾动脉血压测定法测定大鼠鼠尾动脉压。

4动物分组和CIHH处理

5大鼠肾交感神经活动（renal sympathetic nerve activity, RSNA）的测定

6大鼠NTS中nNOS，eNOS，iNOS表达测定应用 Western blot 方法测定各组大鼠 NTS 中 nNOS，eNOS，iNOS 的蛋白表达。

7统计学处理

结果

1 CIHH对大鼠体重的影响在 4 周 CIHH 处理过程中，所有大鼠体重都增长。

2 CIHH对大鼠鼠尾动脉血压的影响

4 CIHH对大鼠压力反射性心率的影响

5 CIHH对NTS中nNOS、eNOS和iNOS表达的影响

附图

讨论

结论

参考文献

综述:瘦素参与肥胖相关性高血压的形成机制

致谢

个人简历