熊果酸对咪喹莫特诱导的小鼠银屑病样皮损的影响

摘要

银屑病是一种临床上常见的炎症性皮肤疾病,多种免疫细胞和细胞因子在其发生发展过程中发挥着重要的作用。熊果酸（Ursolic acid，UA）是一种天然的五环三萜类化合物，文献报道它具有多种药理学作用，包括抗炎、抗肿瘤、抗抑郁、诱导自噬等。IL-33是新发现的IL-1家族的炎症性细胞因子，在上皮细胞上呈现高表达，其受体是ST2，主要表达在T淋巴细胞上。课题组前期研究显示临床上寻常型银屑病皮损标本与正常皮肤组织标本相比高表达IL-33及其受体ST2，在体外细胞水平UA可降低IFN-γ刺激的皮肤角质形成细胞系HaCaT细胞IL-33的表达，但在体内水平UA是否有缓解银屑病皮损的作用，还未见报道。 目的:探讨UA对咪喹莫特诱导的小鼠银屑病样皮损的影响。 方法：40只清洁级BALB/c雌性小鼠常规饲养，实验时将小鼠随机分为4组：正常对照组、模型组、UA低剂量组和UA高剂量组，每组10只。模型组和UA组在背部和耳部外涂5%咪喹莫特，建立银屑病样皮损模型，建模第1天开始UA灌胃给药，连续6天，每天观察小鼠背部皮损情况并按照PASI评分标准进行评分，测量耳朵厚度。在药物处理后第7天经颈椎脱臼处死小鼠，取皮损皮肤组织标本并进行常规H&E染色，光学显微镜观察；免疫组化方法检测小鼠皮损组织中IL-33、ST2、CD4及CD8表达。同时将脾脏制成单细胞悬液，用流式检测脾脏中CD3+CD4+T细胞、CD3+CD8+T细胞所占百分比情况。 结果：正常组小鼠耳朵厚度为0.17±0.05mm，模型组小鼠耳朵厚度为0.43±0.05mm，与正常对照组相比，模型组小鼠耳朵皮肤增厚，具有显著的统计学意义(LSD-t=0.27，P=0.000＜0.001)；UA低剂量组的耳朵厚朵为0.37±0.05mm，与模型组相比具有统计学意义(LSD-t=-0.67，P=0.037＜0.05)；而UA高剂量组耳朵厚度0.27±0.05mm，与模型组相比，具有显著的统计学意义(LSD-t=-0.17，P=0.000＜0.001)，根据PASI评分标准观察各组小鼠背部皮损变化，结果发现与正常组小鼠相比，模型组小鼠背部皮肤出现鳞屑和红斑；组织学显示表皮增厚，表皮突延伸伴有角化不全、微脓肿。与模型组相比，UA组小鼠背部皮损鳞屑、红斑及增厚均明显缓解，UA高剂量组皮损症状缓解更明显。 免疫组化显示模型组皮损中IL-33、ST2、CD4及CD8较正常对照组表达显著增多，而UA低剂量组IL-33、ST2、CD4及CD8较模型组表达减少，UA高剂量组皮损中IL-33、ST2、CD4及CD8较模型组表达减少更显著。 正常对照组小鼠体重为19.70±1.26克，脾脏重量为0.12±0.040克，模型组小鼠体重为19.59±1.06克，脾脏重量为0.32±0.070克，UA低和高剂量组小鼠体重分别为19.97±0.97克、19.87±1.04克，脾脏重量分别为0.30±0.056克、0.28±0.087克，各组小鼠体重之间没有统计学差别，模型组小鼠与正常组相比，模型组的脾脏指数是正常组的2～3倍，模型组和UA组之间脾脏指数没有统计学意义，流式检测显示模型组中CD3+CD4+T细胞及CD3+CD8+T细胞所占的百分比与正常组相比减少，UA组与模型组之间未见统计学差异。 结论：UA可缓解咪喹莫特诱导的小鼠银屑病样皮损的严重程度，并可减少皮损中T淋巴细胞的浸润和IL-33及其受体ST2的表达。

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