氮杂卡宾催化的芳杂环类功能分子的合成及生物活性的研究

摘要

氮杂环卡宾（N-Heterocyclic Carbene,NHC）催化剂最早发现于1943年，Ugai课题组利用硫胺素（一种氮杂卡宾催化剂）催化实现安息香缩合反应的研究中。15年后，Breslow对硫胺素催化的安息香缩合的反应机理进行了研究发现，硫胺素能够通过去质子化形成了卡宾并有效的催化了反应的进行，由此提出了著名Breslow中间体。从那时起相继有多种不同类型的NHC催化的反应被发现报道出来，NHC催化剂的优势也开始展现在世人面前。截止到目前为止，NHC通常能够活化有机合成中来源最为广泛的羰基类化合物，依靠活化位点的不同，NHC催化活化的模式主要分为以下四个方面：
　　①羰基碳原子的活化；
　　②羰基α -位的活化；
　　③羰基β-位的活化；
　　④羰基γ-位的活化。
　　在世界最畅销的200种小分子药物接近80%的药物都至少含有一个苯环。苯环以及多取代苯类化合物广泛存在于天然产物、生物活性分子以及聚合物材料中。我们成功实现了一种有效的基于NHC催化活化模式的多取代苯类化合物的合成方法，区别于传统的对苯环进行多取代的方法，我们的方法是通过NHC催化实现[3+3]环加成反应直接构建苯环，合成步骤简单高效，我们也期待这种方法能够被广泛的应用在药物和功能性材料的工业化生产中。
　　在NHC催化反应中，烯醛γ-位的活化机理依旧不太清晰，我们通过一个能够在氧化条件下实现 NHC催化的烯醛γ-位与亚胺加成反应为模型反应，详细研究了各个反应物的动力学效应，确定了反应通道上的决速步以及质子转移规律。同时也对模型反应得到的具有高光学纯度的新型手性环状环酰胺类化合物抗植物真/细菌活性进行了初步测试。具体研究结果如下：
　　1、成功实现了基于NHC催化的烯醛γ-位多次活化模式，并用于多取代苯类化合物的快速高效简洁合成，此反应活化模式能够实现较为良好的区域选择性控制，对底物适应性较好，具有较强的应用前景；
　　2、成功寻找到一个适用于NHC催化的烯醛γ-位活化模式反应机理研究的模型反应，对模型反应的研究发现，没有外源性碱存在时烯醛和环状磺酰亚胺依旧能够有效的发生反应，为合理简化研究复杂度提供了基础。同时模型反应具有较好的底物适应性，同时有良好的收率和优良的立体选择性控制，实现了一类新型手性环状磺酰胺类化合物的合成；
　　3、在进行NHC催化的烯醛γ-位活化模式反应机理的研究中，我们通过1H NMR原位研究的方法，实现了对反应过程中各个组分动力学方程和反应级数的确定，最终确定烯醛反应级数为1.6级，NHC催化剂反应级数为0.6级，低浓度时亚胺的反应级数为0级，高浓度亚胺会和催化剂结合从而抑制催化反应的发生，氧化剂反应级数为0级。最后通过对烯醛γ-位进行氘代同位素标记和同位素动力学效应的研究确定了反应中的决速步为烯醛和NHC结合生成Breslow中间体的步骤，同时也确定了烯醛γ-位的去质子化过程是可逆的。
　　4、对合成的新型手性环状磺酰胺类化合物的农用抗植物真/细菌活性进行了初步的测试。测试发现，此类化合物对于小麦赤霉病菌、苹果腐烂病菌、辣椒枯萎病菌的抑制远远低于对照药剂粉唑醇。同时也对抗水稻白叶枯病菌的活性进行了测试，结果发现此类化合物对水稻白叶枯病菌有一定的抑制效果，其中一个化合物4-3n（73.7%，200μg/mL）的抑制效果与对照药剂叶枯唑（72.0%，200μg/mL）相当。

目录

第一章 前 言

第二章 文献综述

2.1氮杂环卡宾催化剂

2.2 NHC催化的羰基碳原子活化模式

2.3 NHC催化的羰基α-位碳原子的活化

2.4 NHC催化的β-位活化反应

2.5 NHC催化羰基的γ-位活化

2.6 NHC催化合成方法在农药研发领域的应用

第三章 基于氮杂卡宾催化的[3+3]环加成反应实现苯环的构建

3.1 引言

3.2 立题的思想和依据

3.3 实验部分

3.4 结果与讨论

3.5 小结

第四章 氧化氮杂卡宾催化实现的烯醛γ-位与磺酰亚胺加成反应的机理研究以及相关化合物的抗菌活性测试研究

4.1 引言

4.2 立题的思想和依据

4.3 实验部分

4.4 结果与讨论

4.5 本章小结

第五章 结论和展望

5.1 主要结论

5.2 主要创新点

5.3 未来工作计划

参考文献

致谢

附录

F-1 攻读博士期间发表的论文

F-2 攻读博士期间参与的科研项目

F-3 相关化合物谱图

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