鼻咽癌放射治疗后颌下腺和颈动脉放射损伤的临床及相关基础研究

摘要

目的：
　　本研究的主要目的是了解鼻咽癌患者放射治疗后颌下腺和颈动脉短期损伤的情况;提高临床对于放疗后颌下腺及颈动脉损伤的重视;确定颌下腺和颈动脉损伤诊断和随访的方法，本研究主要是评价两种超声检查方法超声弹性成像声触诊组织量化技术VTQ和超声血管回声追踪技术Echo-tracking ET的诊断价值;指导临床进一步改善鼻咽癌放射治疗方案。
　　方法：
　　本次研究获得了广西医科大学附属肿瘤医院（广西医科大学肿瘤医学院）伦理委员会批准并经国际临床试验中心注册，注册登记号:ChiCTR-OOC-16008853。
　　本研究分为四个部分进行。
　　第一部分为颌下腺损伤的相关基础研究。我们选择30只新西兰大白兔作为研究对象，随机分为对照组、A组和B组，对照组不给予射线照射，A、B两组分别给予15Gy和30Gy剂量的X线进行照射，照射范围为颈部及腹部，射线照射使用6MVX线，源皮距100cm，处方剂量点颈部位于颌下腺后缘、颈动脉平面，腹部加照射区域为腹腔动脉平面，剂量深度分别为2.5-3cm及4.5-5.5cm，3Gy/min。照射后B组死亡4只，最后纳入研究26只，其中对照组2只，A、B组各12只。A、B两组均在照射前及照射后1W、2W、4W、8W、12W、16W相同时间点选取2只进行体重测量、唾液流量测定和颌下腺ARFI的VTQ超声检查，检查后处死取左侧颌下腺组织进行病理检查，对照组在相同时间点进行体重、唾液流量和颌下腺ARFI的VTQ超声检查。
　　第二部分为颈动脉损伤的相关基础研究，与第一部分采用同一批新西兰大白兔，分组、照射情况及检查时间点与第一部分相同。颈动脉损伤的检测主要是对A、B组兔进行腹腔动脉ET检查、动脉血清血管内皮素-1和血清NO测定，兔子处死后取左侧颈动脉及腹腔动脉组织进行病理切片检查。
　　以上两部分所有资料采用IBM SPSS Statistics22软件包进行统计分析，数值以X±s表示。相关图、表采用GraphPad Prism6制作。颌下腺放射治疗后不同时间段数值变化及结果比较采用配对样本t检验。P＜0.05具有统计学意义。
　　第三部分为颌下腺损伤的临床研究，我们选择2015年7月～2016年3月经病理确诊为鼻咽癌并在广西医科大学附属肿瘤医院（广西医科大学肿瘤医学院）放疗科一病区接受全程IMRT治疗并自愿加入本项研究的患者作为研究对象，随访时间6个月，最终有61例患者完成全程随访纳入研究，男性44例，女性17例，年龄44.475±12.477岁，中位年龄46岁。61例患者中双侧颌下腺均位于临床靶区(CTV)内28例，单侧位于CTV内33例。122个颌下腺依据是否位于临床靶区分为两个组，A组CTV内的颌下腺组织89个，B组CTV外颌下腺组织33个。患者接受全程根治性IMRT，采用Varian公司(USA)6MV-X直线加速器。放疗剂量依据纳入病人的具体放疗量制定。利用TPS系统对入组患者在医生工作站分析颌下腺的照射剂量及DVH图，选取Dmax、Dmean、D50和D30进行剂量学分析。超声仪器采用TOSHIBA Aplio500机器，高频探头，频率为4-9MHz，进行CDFI和VTQ检查。放疗后口干症我们参考了欧洲癌症病人生命质量量表(EORTCQLQ-C30V3.0)相关的项目，采用改进后的5级评价标准。采用IBM SPSSStatistics22软件包进行统计分析，数值以X±s表示。不同时间段体积及SWV值与放疗前结果比较采用配对样本t检验，组间结果比较采用独立样本t检验，多因素分析采用二分类logistic回归。P＜0.05具有统计学意义。
　　第四部分为颈动脉损伤的临床研究。患者与第三部分研究的患者相同，另外我们纳入了10例健康成年人为对照组。照射组接受全程根治性IMRT，所有患者至少一侧颈动脉位于临床靶区(CTV)。照射组患者在开始接受放射治疗前及治疗开始2w、4w、6w、放疗结束后3月、6月分别进行超声颈动脉检查，对照组仅在照射组治疗前、治疗后3月、治疗后6月的同时期进行3次超声检查。照射组选取位于靶区的一侧颈动脉进行检查，如双侧均位于靶区则取双侧检查的均值，对照组取双侧检查的均值为结果。检查采用Aloka全数字化纯净声束彩色多普勒超声诊断系统Prosoundα6(Hitachi)，electronic linear探头，频率为5-13.3MHz。分为常规超声检查和ET检测。所有资料采用IBM SPSS Statistics22软件包进行统计分析，数值以X±s表示。不同时间段的结果与放疗前之间采用配对样本t检验，组间比较采用独立样本t检验，P＜0.05具有统计学意义。
　　结果：
　　第一部分兔颌下腺损伤的实验研究结果:
　　1、体重及唾液流量的变化。假照射组体重为持续增加，初始平均体重2.45kg，16周平均体重为3.42kg。A、B两组的体重变化无统计学差异。照射后1周，A、B照射组比假照射组唾液流量明显减少，组间比较具有统计学差异(P＜0.05)。
　　2、SWV值的变化。A组颌下腺组织放疗前SWV值为1.81±0.29m/s，放疗第8周SWV值开始增为2.11±0.23m/s，同放疗前相比组间差异具有统计学意义(P＜0.05)，第2周SWV值增加速度变缓，第4周开始增加。B组SWV值变化更加明显，第1周同放疗前SWV相比差异有统计学意义(P=0.015)，第2周SWV值增加速度变缓。A组和B组相比较，第4周开始差异有统计学意义(P＜0.05）。
　　第二部分:兔颈动脉损伤的实验研究结果:
　　1、血管内皮素-1(ET-1)结果:照射前两组ET-1无明显差异。实验后从第一周开始B组与照射前相比ET-1明显增高，有统计学差异(P＜0.05);A组照射后2周无统计学差异，第4周开始有统计学差异(P＜0.05)。组间比较从第1周开始水平有统计学差异(P＜0.05)。
　　2、血清一氧化氮(NO)测定结果:实验前两组NO无明显差异。实验后第1周开始，B组与照射前相比有统计学差异(P＜0.05);A组第2周与照射前相比有统计学差异(P＜0.05)。组间比较从第1周开始NO水平就有统计学差异(P＜0.05)。最大差异出现于第2周末。
　　第三部分:颌下腺损伤的临床试验结果:
　　颌下腺的体积变化:放疗过程中，颌下腺体积呈现缩小趋势。A组89个颌下腺组织放疗前体积为7.863-10.682cm3（均值9.485cm3），B组33个颌下腺组织放疗前体积为8.473-10.057cm3（均值为9.327cm3）。A组放疗结束后6月较放疗前平均缩小36.89％，B组平均缩小14.61％。A组在接受放射治疗后体积开始出现缩小的趋势，与放疗前比较差异有统计学意义(P＜0.05)。第4周较第2周体积缩小的频率显著减小，第6周时体积变化最显著。B组体积也有缩小，第2周同原始体积相比差异无统计学意义(P=0.080)，第4周的数据与放疗前比较差异有统计学意义(P=0.034)，第6周及放疗后结束后6个月B组同A组相比，体积缩小程度明显减轻，差异有统计学意义(P＜0.05）。B组体积缩小第2周和第4周均不明显，第6周时体积变化最显著。
　　第四部分:颈动脉损伤的临床试验结果:
　　1、常规CDFI参数结果显示，IMT在放疗结束时与放疗前比较无统计学差异，放疗后三个月及六个月与放疗前比较有统计学差异（放疗开始18周后与放疗前相比t=3.532，P=0.01;放疗开始30周后与放疗前相比t=6.548，P=0.00)。RI在放疗结束后六个月与放疗前比较差异有统计学意义(t=2.548，P=0.01)。其余的各测量值与放疗前相比均无统计学意义。照射组与对照组在放疗结束后三个月和六个月相比，放疗30周IMT照射组较对照组增加，具有统计学差异(P＜0.05)。
　　2、ET检测Ep(kPa)、β在放射治疗结束时即与放疗前结果有统计学差异。AC(mm2/kPa)、PWV-β(m/s)在放疗结束时与放疗前比较无统计学差异，放疗后三个月及六个月与放疗前比较有统计学差异。AI测量值与放疗前相比均无统计学意义。照射组与对照组在放疗结束后三个月和六个月相比，Ep(kPa)、β、AC(mm2/kPa)、PWV-β(m/s)差异均有统计学意义(P＜0.05)。
　　结论：
　　动物实验表明，兔颌下腺在接受30Gy的照射剂量后将使颌下腺的分泌功能严重受损，15Gy的剂量也会对颌下腺分泌功能有一定影响时超声弹性成像VTQ技术可以作为颌下腺损伤的首选影像检查技术应用于临床。
　　受到照射后兔的大动脉在较短时间内就会出现放射损伤，血管弹性减低是最早的损伤改变。ET技术尤其是Ep、β、PWV-β指标评价早期动脉损伤与病理结果具有良好的相关性。
　　临床研究我们建议在不影响治疗效果的前提下尽量将一侧或双侧颌下腺移位到放疗靶区外以保存颌下腺的唾液分泌功能。颌下腺接受放射的平均剂量大小，对保护颌下腺的功能有明显的意义，我们建议的颌下腺保护平均剂量阈值Dmean在35-40Gy。
　　颈动脉在接受超过45Gy的放射照射后，自我修复功能即开始受到明显的影响，在形态学改变出现之前弹性功能已经开始下降，我们建议临床给予相应的观察随访，必要时给予相应的处理措施以预防颈动脉粥样硬化的提前出现。另外ET技术可以在放疗早期就发现颈动脉弹性功能的改变，是临床早期诊断和随访颈动脉放射损伤的良好的辅助检查技术。

目录

声明

个人简历

缩略语表(Abbreviations)

摘要

前言

第一部分 放射线照射后兔颌下腺损伤效应的实验研究

导言

一 材料与方法

二、结果

三．讨论

四．结论

第二部分 兔颈动脉及腹腔动脉放射损伤的实验研究及ET技术追踪观察

导言

一 材料与方法

二．结果

三．讨论

四．结论

第三部分 鼻咽癌患者IMRT治疗后颌下腺放射损伤的I临床观察

导言

一、材料与方法

二、结果

三．讨论

四、结论

第四部分 鼻咽癌患者IMRT治疗后颈动脉短期动态变化的ET技术追踪观察

导言

一．材料和方法

二、结果

三、讨论

四 结论

总结

附录

参考文献

综述

致谢

攻读学位期间发表的学术论文