ENPP1基因多态性与2型糖尿病患病风险的关联研究

摘要

目的:2型糖尿病(type2diabetes mellitus，T2DM)是一种由胰岛素分泌缺陷及（或）胰岛素作用障碍引起的以慢性血糖升高为主要特征的复杂代谢性疾病，目前研究认为外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶1(ectonucleotide pyrophosphatase/phosphodiesterase1，ENPP1)基因多态性与T2DM的发病有关，本研究探讨广西人群中ENPP1基因多态性与T2DM患病风险的关联，寻找导致其发病的风险位点，继而对易感人群早期筛选，给予有效的干预，预防和延缓疾病的发生。
　　方法:采用1∶1匹配病例对照的研究方法，纳入性别年龄匹配的793对病例对照。应用基质辅助激光解析电离飞行时间质谱技术对ENPP1基因上3个位点(rs7754586、rs2327154及rs55725924)进行基因分型，以筛选与T2DM发病相关的易感基因多态性或保护基因多态性，为T2DM发病机制提供更多的信息。本次研究计数资料组间率的比较采用McNemar检验或Bowker检验，组间计量资料差异比较采用配对样本t检验。利用plink软件分析对照组与病例组间基因型与等位基因频率分布及各位点与T2DM的关联性。使用多因子降维法分析基因-环境交互作用对T2DM的影响。运用SHEsis在线平台进行基因多态性单倍型分析。运用协方差分析调整各混杂因素，探索各基因多态性与代谢指标的关联。
　　结果:(1)在总体人群中，各位点与T2DM患病风险均无关联。携带rs7754586AA的T2DM患者与携带rs7754586CC的T2DM患者相比有较低的TG水平(P=0.045)，而具有较高的HDL水平(P=0.008，在显性模型及隐性模型中P值分别为0.023及0.027)。携带rs55725924CC的T2DM患者与携带rs55725924TT相比具有更高的FBG及HbA1c水平(P=0.018，P=0.008)，与携带TT及TC的T2DM患者相比具有更高的FBG、2hBG及HbA1c水平(P=0.016，P=0.042，P=0.003)。而携带rs2327154TT及CT基因型的患者与携带rs2327154CC基因型的患者相比有更低的LDL水平(P=0.048)，而携带rs2327154TT的T2DM患者与携带rs2327154CC基因型的T2DM患者相比有更低的DBP水平(P=0.013)。而总体健康对照中，携带rs7754586AA的健康对照与携带rs7754586CC及CA的健康对照相比具有较低的DBP水平（P=0.009），而rs55725924和rs2327154与各生化指标无关(P＞0.05)。
　　(2)在男性群体中，rs7754586的突变型等位基因A在T2DM组中的比例为50.67％，而在对照组中的比例为45.81％，两组间的差异具有统计学差异(P=0.046)。rs7754586的共显性模型中，携带突变型纯合子AA的个体与携带野生型纯合子CC的个体具有更高的患T2DM的风险(P=0.045)，对混杂因素进行调整后，携带AA基因型的个体仍然具有更高的T2DM发病风险(OR=1.275，95％CI:1.007-1.641)。携带rs7754586AA基因型的T2DM患者与携带rs7754586CC基因型的T2DM患者相比有更低的TG水平(P=0.002)及更高的HDL（P=0.042）和LDL(P=0.030)水平，携带rs7754586AA及CA基因型的T2DM患者与携带rs7754586CC基因型的T2DM患者相比有更低的TG(P=0.023)及更高的LDL水平(P=0.039)，携带rs7754586AA基因型的T2DM患者与携带rs7754586CA及CC基因型的T2DM患者相比具有更低的TG水平（P=0.016）和更高的HDL水平(P=0.014)。携带rs55725924CC基因型的T2DM患者与携带rs55725924TT或TT及TC基因型的T2DM患者相比具有更高的BMI水平（P=0.016，P=0.015）。在对照组中rs7754586及rs55725924与各生化指标均无关(P＞0.05)。而rs2327154在病例组和对照组中均与各生化指标无关。
　　(3)在女性群体中，各位点与T2DM患病风险均无关联。携带rs7754586CA及AA的T2DM患者与携带CC的T2DM患者相比具有更高的HDL水平（P=0.043)，携带rs55725924CC基因型的患者与携带rs55725924TT或TT+TC的患者相比具有更高的HbA1C水平(P=0.021，P=0.023)，携带rs2327154TT的T2DM患者与携带rs2327154CC或CC及CT的患者相比具有更低的SBP(P=0.044，P=0.033)及DBP(P=0.003，P=0.016)水平，而在对照中三个位点与各代谢指标无关(P＞0.05)。
　　(4)ENPP1上3个位点所组成的单体型在总人群、女性及男性人群中在病例组和对照组间的分布差异均无统计学意义（P＞0.05）。
　　(5)多因子降维法分析显示ENPP1上rs7754586及rs2327154与BMI、体力活动及TG存在交互作用。
　　结论:(1)总人群中，rs7754586的A等位基因可能与更低的TG和SBP水平，更高的HDL水平有关，rs55725924的C等位基因可能与更高的FBG、2hBG及HbA1C水平有关，rs2327154的T等位基因可能与更低的DBP及LDL水平有关。
　　(2)男性群体中，rs7754586的AA基因型及A等位基因可能增加T2DM的患病风险，并与更低的TG水平、更高的HDL及LDL水平有关，rs55725924位点的C等位基因可能与更高的BMI水平有关。
　　(3)女性群体中，rs7754586的A等位基因可能与更高的HDL水平有关，rs55725924的C等位基因可能与更高的HbA1C有关，rs2327154的T等位基因可能与更低的SBP及DBP水平有关。
　　(4)ENPP1上3个位点所组成的单体型可能与T2DM患病风险并无关联。ENPP1上rs7754586及rs2327154可能与BMI、体力活动及TG存在交互作用。

目录

声明

个人简历

中英文缩略词对照表

摘要

前言

1 研究对象与方法

1．1 研究对象

1．2 人群资料与样本收集

1．3 实验方法

1．4 质量控制

1．5 统计学方法

2 结果

2．1 研究对象一般情况的比较

2．2 T2DM组与对照组生化指标的比较

2．3 基因分型结果

2．4 对照组Hardy-Weinberg遗传平衡检验

2．5 ENPP1基因多态性位点在T2DM组和对照组的基因型及等位基因分布

2．6 ENPP1基因各多态性位点与T2DM的关系

2．7 ENPP1基因三个位点连锁不平衡及单体型分析

2．8 ENPP1基因各位点多态性与临床和生化指标的关联分析

2．9 环境及个体因素与基因的交互作用对T2DM影响分析

3 讨论

3．1 血脂异常与T2DM的关系

3．2 血压与T2DM的关系

3．3 ENPP1基因多态性与T2DM的关系

3．4 ENPP1基因多态性单倍体型与T2DM的关系

3．5 ENPP1基因多态性位点与环境危险因素的交互作用

4 研究创新和局限

5 结论

参考文献

综述 ENPP1基因多态性与2型糖尿病相关性的研究进展

致谢

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