复方新诺明对HIV抗逆转录病毒治疗患者马尔尼菲蓝状菌感染的影响

摘要

目的: 马尔尼菲蓝状菌（Talaromyces marneffei，TM）是东南亚等地区HIV/AIDS患者中最常见的机会感染之一。复方新诺明(Cotrimoxazole，CTX)被广泛用于预防和治疗多种AIDS相关机会性感染。广西壮族自治区HIV/AIDS人群中TM疫情严峻，本研究旨在评估广西南宁市HIV/AIDS患者在抗逆转录病毒治疗(Anti-Retroviral Therapy，ART)期间接受CTX预防对TM感染的影响。 方法: (1)回顾性收集截止2016年6月广西南宁市第四人民医院（广西全区规模最大的传染性疾病三级专科医院以及艾滋病临床治疗中心）进行抗病毒治疗、年龄≥14岁、基线CD4+T淋巴细胞计数＜200个/μL的HIV/AIDS患者的国家免费艾滋病防治信息系统数据(national free antiretroviral treatment program，NFATP)，以及该医院所有确诊TM感染患者的电子病历记录。将两个数据库进行链接之后成功构建本回顾性队列。 (2)ART开始之后，在每次的随访中记录患者是否正在服用CTX并上传至NFATP。本研究将在启动ART后六个月内记录CTX服用的HIV/AIDS患者定义为“复方新诺明组”，而该时间内未记录CTX服用的患者则定义为“非复方新诺明组”。 (3)使用x2检验或Fisher确切概率法对“复方新诺明组”和“非复方新诺明组”之间的特征进行比较;Kaplan-Meier法对HIV/AIDS患者在ART治疗期间的累积TM感染风险进行评估，并绘制感染风险曲线，两组感染率之间的比较采用Log-rank检验;采用Cox比例风险回归模型探索患者发生TM感染的影响因素，评估CTX预防对TM感染的影响;使用倾向评分匹配(Propensity Score Matching，PSM)对“复方新诺明组”和“非复方新诺明组”的研究对象进行1∶1配对，进一步验证CTX对TM感染的影响。 结果: (1)研究对象的基线特征:本队列研究共纳入3359例患者，总随访10504.66人年，平均随访2.47人年(IQR:0.82-5.07)，失访率为9.20％。ART开始时，研究对象以年龄＜60岁、男性、已婚或同居为主;经性传播途径感染HIV的比例为91.16％;平均基线CD4+T淋巴细胞计数为46.00个/μL(IQR:20.00-110.00)，52.25％患者的基线CD4+T淋巴细胞计数＜50个/μL;平均基线体质指数(Body Mass Index，BMI)为19.53kg/m2(IQR:17.72-21.48);51.53％患者处于世界卫生组织(world health organization，WHO)临床分期的第Ⅳ期;92.53％患者联合使用“NRTI+NNRTI”作为基线抗病毒治疗方案。复方新诺明组和非复方新诺明组组间对比结果显示，开始ART年龄、性别、HIV感染途径、基线CD4+T淋巴细胞计数、基线WHO临床分期、基线BMI和基线抗病毒治疗方案等组间差异具有统计学意义(P＞0.05）。 (2)研究对象的TM感染风险:3359名研究对象中，ART启动后的六个月内有81.81％的患者接受CTX预防，组成复方新诺明组;其余18.19％的患者组成非复方新诺明组。159名患者在ART期间发生TM感染，患者的总TM感染率为4.73％(159/3359)，复方新诺明组和非复方新诺明组的TM感染率之间(4.11％VS.7.53％)的差异具有统计学意义(P＜0.001)。随访期间，ART患者总TM发病密度为15.14/1000人年(95％CI:12.84-17.43)。复方新诺明组和非复方新诺明组患者的发病密度分别为12.63/1000人年、29.59/1000人年。Kaplan-Meier生存分析显示，非复方新诺明组累积TM感染风险显著高于复方新诺明组，组间差异具有统计学意义(Log rank:P=0.0003)。 (3)研究对象发生TM感染的影响因素:Cox回归单因素分析发现，非复方新诺明组患者的TM感染风险明显高于复方新诺明组(HR=1.85，95％CI:1.31-2.60，P＜0.001)。纳入所有潜在混杂因素进行Cox回归多因素分析结果显示，非复方新诺明组患者的TM感染风险高于复方新诺明组(AHR=1.99，95％CI:1.37-2.90，P＜0.001)。与此同时，基线CD4+T淋巴细胞计数＜50个/μL(AHR=5.84，95％CI:3.04-11.21，P＜0.001)和50-99个/μL(AHR=3.43，95％CI:1.67-7.02，P=0.001)的患者的TM感染风险高于基线CD4+T淋巴细胞计数100-199个/μL的患者;最近三个月发生过肺外结核的患者TM感染风险高于最近三个月未发生过肺外结核的患者(AHR=1.56，95％CI:1.02-2.40，P=0.04)。此外，过去一年未感染TB的患者发生TM感染的风险低于过去一年TB感染不详的患者(AHR=0.28，95％CI:0.10-0.77，P=0.01)。在复方新诺明组和非复方新诺明组患者中，不同基线CD4+T淋巴细胞水平各组间TM感染风险差异均具有统计学意义(p＜0.05)，且均以基线CD4+T淋巴细胞计数＜50个/μL患者的TM感染风险最高。在基线CD4+T淋巴细胞＜50个/μL、50-99个/μL和100-199个/μL组患者中，非复方新诺明组在ART期间的累积TM感染风险均显著高于复方新诺明组，差异均具有统计学意义（P＜0.05）。 (4)PSM匹配验证:为了降低基线特征变量的混杂偏倚，使用1∶1PSM匹配对研究对象进行配对。共906名患者成功匹配（复方新诺明组和非复方新诺明组各453名）。多因素Cox回归分析结果显示，非复方新诺明组患者在ART期间发生TM感染的风险高于复方新诺明组(AHR=1.88，95％CI:1.02-3.46，P=0.04)。 结论: 1.复方新诺明可能预防HIV ART患者发生TM感染。 2.复方新诺明可能降低不同基线CD4+T淋巴细胞水平HIV ART患者的TM感染风险，该保护作用在基线CD4+T细胞计数低于50个/μL的患者中更为显著。