降压宝蓝片对SHR左室肥厚、肾损害及ACE2-Ang(1-7)-MasR轴的影响

摘要

背景：
　　降压宝蓝片(原降压宝00号)是河南省中医药研究院附属医院高血压重点专科依据祖国医学“证”的概念，针对高血压肝火亢盛型中医证型研制而成的中药复方制剂。长期、多层次的临床验证和前期动物实验表明具有降压持久、症状缓解率高、不良反应小等特点，并初步显示具有降脂和靶器官保护作用。本实验以自发性高血压大鼠(spontaneous hypertensive rat，SHR)为实验对象，进一步研究降压宝蓝片对高血压性左室肥厚及肾损害的预防或逆转作用及其可能的作用机制。
　　目的：
　　研究中药复方制剂降压宝蓝片对 SHR靶器官损伤的保护作用，初步探讨降压宝蓝片预防和逆转左室肥厚、肾损害的作用机制，为临床应用提供实验依据。
　　方法：
　　选用SHR和京都wistar大鼠(WKY)，随机分为WKY组、SHR组、依那普利组、降压宝蓝片组，每组10只，灌胃给药，连续8周。智能无创尾动脉血压计分别在用药前、用药后3d及每周，于清醒状态下测量大鼠收缩压(SBP)、舒张压(DBP)、平均动脉压(MAP)和心率(HR)；超声仪测量大鼠室间隔厚度(interventricular septal thickness，IVST)、左室舒张末期内径(left ventricular end-diastolic diameter，LVEDD)、左室后壁厚度(left ventricular posterior wall thickness，LVPWT)、左室收缩末期内径(left ventricular end-systolic diameter，LVESD)，计算左室收缩末期容积(left ventricular end-systolic volume，LVESV)、左室短轴缩短率(left ventricular fractional shortening，LVFS)、射血分数(ejection fraction，LVEF)、每搏量(stroke volume，SV)、左室舒张末期容积(left ventricular end-diastolic volume，LVEDV)；麻醉后取大鼠心脏及左心室、肾组织称重，计算心脏指数(cardiac index，CI)、左心室指数(left ventricular mass index，LVMI)及肾指数(renal index，RI)；酶联免疫吸附测定法(ELISA)检测大鼠左心室及肾组织血管紧张素(1-7)(angiotensin(1-7)，Ang(1-7))和血管紧张素转换酶2(angiotensin converting enzyme2，ACE2)含量；免疫印迹法（Western Blot）检测大鼠左心室Ang(1-7)受体-Mas受体(Mas receptor，MasR)蛋白表达水平。
　　结果：
　　1.降压宝蓝片对SHR血压、心率的影响
　　与WKY组比较，SHR组大鼠SBP、DBP和MAP显著升高(P<0.01)，HR有增加的趋势，但无统计学意义(P>0.05)；降压宝蓝片能显著降低 SHR大鼠 SBP、DBP和MAP，但降压程度明显低于阳性对照药依那普利；对HR无明显影响(P>0.05)。
　　2.降压宝蓝片对SHR超声心动图的影响
　　与WKY组比较，SHR组大鼠LVEDV、LVESV和SV均明显降低(P<0.01)；LVST、LVPWT、LVFS、EF有所增加，但无统计学意义(P>0.05)。降压宝蓝片能显著降低LVFS、LVEF(P<0.01)，对其他超声心动图指标无明显影响。
　　3.降压宝蓝片对SHR心脏指数、左室指数与肾指数的影响
　　与WKY组比较，SHR组大鼠CI、LVMI及RI均明显增加(P<0.01)。降压宝蓝片能显著降低 LVMI与RI，与SHR组比较有显著性差异(P<0.05～0.01)；对CI亦有降低的趋势，但无统计学意义(P>0.05)。依那普利可显著降低 CI、LVMI(P<0.01)，而对RI无明显影响(P>0.05)。
　　4.降压宝蓝片对SHR左室心肌ACE2-Ang(1-7)-MasR的影响
　　与WKY组比较，SHR组大鼠左室心肌组织局部 ACE2活性及Ang(1-7)含量均呈下降的趋势，但无统计学差异(P>0.05)；MasR蛋白表达显著减弱(P<0.01)。降压宝蓝片显著上调 MasR蛋白表达(P<0.05)，而对 SHR左室心肌 ACE2活性及Ang(1-7)含量均无明显影响(P>0.05)。
　　5.降压宝蓝片对SHR肾组织ACE2和Ang(1-7)的影响
　　与 WKY组比较，SHR组大鼠肾组织局部 ACE2活性及 Ang(1-7)含量均呈升高的趋势，但无统计学差异(P>0.05)。降压宝蓝片能显著降低 SHR肾组织 ACE2活性及 Ang(1-7)含量，与 SHR组及阳性对照组(Enalapril)比较均有显著性差异(P<0.01)。依那普利对 ACE2活性及 Ang(1-7)含量有降低的趋势，但无统计学意义(P>0.05)。
　　结论：
　　1.降压宝蓝片具有一定的降压作用，但降压幅度明显低于血管紧张素转化酶抑制剂依那普利。
　　2.降压宝蓝片能显著改善SHR左室肥厚及高血压肾损害，其中对肾损害的改善明显优于阳性对照药依那普利，说明降压宝蓝片可能为非降压依赖性预防与逆转高血压靶器官损伤。
　　3.降压宝蓝片改善与逆转SHR左室肥厚及高血压肾损害的作用机制与上调ACE2-Ang(1-7)-MasR轴的Mas受体表达有关。

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英文缩略词表

前言

材料与方法

1 材料

2 方法

结果

1降压宝蓝片对SHR血压、心率的影响

2降压宝蓝片对SHR超声心动图的影响

3降压宝蓝片对SHR心脏指数、左室指数与肾指数的影响

4降压宝蓝片对SHR左室心肌ACE2-Ang(1-7)-MasR的影响

5降压宝蓝片对SHR肾组织ACE2及 Ang(1-7)的影响

讨论

1 高血压动物模型的选择

2 降压宝蓝片中成药的前期研究

3 高血压靶器官损伤的病理生理机制

4 RAS在高血压形成与维持中的作用

参考文献

结论

致谢

附录

附录1 综述: 中药复方制剂逆转高血压左室肥厚的研究进展

附录2 图表

附录3 在校期间论文论著和科研情况