以生物碱为母体进行结构修饰的新药研究

摘要

天然产物是开发新药的重要原料宝库.据统计,目前临床治疗用药的一凌晨是来自天然产物及其衍生物.生物碱是一类重要的天然产物,大多数具有生理活性,是许多中草药及其药用植物的有效成分.以生物碱为母体开发出了许多新颖的、高效低毒的药物,如喜树碱及其衍生物、紫杉醇及其衍生物、长春碱及其衍生物,还有很多处于临床使用阶段.为此,该论文选定白叶藤碱、小檗碱、吖啶酮三种生物为母体进行结构修饰,并研究了所得衍生物的多种生理活性.主要工作包括:1、概述了以生物碱为母体的新药研究的进展.2、概述了以端粒、端粒酶为作用靶的抗癌药物设计的进展.3、白叶藤碱类生物碱衍生物的合成及其生理活性研究.以人端粒DNA序列形成的G-四链体为靶点,设计合成了一系列新颖的白叶藤碱衍生物N6-1~N6-16、N7-1~N7-2、N8-1~N8~2、N9-1~N9-2、N10-1~N10-2,并得到了两个化合物N6-7、N6-8的单晶结构.应用CD光谱、UV光谱研究了化合物与G-四链体的相互作用.实验结果表明部分化合物可以有效的诱导G-四链体形成并稳定G-四链体结构.这是这些化合物具有良好的端粒酶抑制活性的分子基础.大多数衍生物对肿瘤细胞具有强的细胞毒作用,且对肿瘤细胞和正常细胞有较高的选择性.部分化合物对乙酰胆碱酯酶有较好的抑制活性,抑制动力学行为表明它们对乙酰胆碱酯酶的抑制作用为混合型抑制剂,既能直接与酶的活性部位结合,也能和酶的其他部位结合而抑制酶的活性.4.小檗碱衍生物的合成及其生理活性研究设计合成了一系列新颖的小檗碱衍生物DB9、DB2,3,9,10、DB9,10、THDB2,2、THB.应用CD、UV光谱研究了小檗碱与人端粒DNA序列形成的G-四链体的相互作用.实验结果表明小檗碱能够以类似Na<'+>的方式促进G-四链体的形成并稳定该结构,为小檗碱类化合物的抗癌活性提供了一条新的可能的解释.5.几种氮杂醌类化合物的合成设计合成了两类新颖的氮杂醌类化合物:吖啶醌AQ1~AQ4和吲唑醌IQ1-IQ4d.