恶性脑胶质瘤临床个体化化疗研究

摘要

由于恶性脑胶质瘤的侵袭性生长特性，手术难以大范围的彻底切除。手术后辅以放疗可以提高胶质瘤的治疗效果，但由于放射剂量的限制和有相当一部分肿瘤对放疗不敏感，大多数肿瘤还是难免复发。化疗对进一步杀灭残存肿瘤细胞起很重要的作用。综合12个随机对照研究进行Meta分析表明，化疗确实可以延长胶质瘤病人的生存时间。新药替莫唑胺也被多中心临床Ⅲ期研究所证实增加到放疗较单纯放疗能延长胶质瘤病人生存。然而，化疗对胶质瘤的治疗效果还不理想，临床化疗有效率较低，生存时间延长不显著。如何提高化疗疗效是亟待解决的问题。 化疗是胶质瘤重要的辅助治疗方法，然而，有肯定疗效的化疗方案不多。我们前期对恶性胶质瘤体外化疗药物敏感性试验研究表明，替尼泊甙(teniposide，VM-26)和顺铂(cisplatin，DDP)是对胶质瘤敏感性相对较高的药物。所以，我们采用VM-26+DDP联合化疗方案治疗恶性胶质瘤患者，探讨其治疗效果和毒副作用。15例患者进入疗效评价和生存分析，1例(7％)完全缓解(completeresponse，CR)，2例(13％)部分缓解(partialresponse，PR)，9例(60％)稳定(stabledisease，SD)，3例(20％)进展(progressivedisease，PD)。客观有效率(CR+PR)为20％，疾病控制率(CR+PR+SD)为80％。全组1年生存率为58％。该方案客观有效率一般，特点是疾病稳定率比较高。VM-26+DDP联合化疗的Ⅲ、Ⅳ级粒细胞减少发生率较高(20％)，但可在一周内自行恢复或经短期(3-5天)G-CSF对症处理后恢复正常。Ⅱ级脱发也较常见(35％)。 恶性脑胶质瘤对化疗药物耐药是导致化疗疗效不佳的重要原因。体外药敏试验有助于排除无效药物、筛选敏感药物，避免盲目/无效化疗。我们据体外药敏试验结果指导临床化疗方案制定，把药敏结果和临床实际化疗疗效相结合，对两者间的符合情况进行了评估。29例进入疗效评价，体外药敏试验结果与临床治疗效果的总符合率为82.8％，阳性符合率为71.4％，阴性符合率为93.3％。有敏感药物组化疗的客观有效率为(CR+PR)28.6％，疾病控制率为(CR+PR+SD)为71.4％；没有发现敏感药物(凭临床经验用药)组无CR、PR，SDl例，PD14例，客观有效率为0，疾病控制率为为6.7％。这说明虽然体外药敏敏感体内不一定有效，但体外药敏不敏感体内有效的可能性更小，体外药敏试验至少可以为临床用药起到筛选作用。 由于体外药敏试验需要具备细胞培养的实验室条件，且受试验方法限制有一定的成功率，不是每个病人均能得到试验结果。因此，需要寻找新的指导临床用药的指标。O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶(O6-methylguanine-DNAmethyltransferase，MGMT)是经研究证实比较肯定地与恶性脑胶质瘤对亚硝脲类和新药替莫唑胺(temozolomide，TMZ)耐药的指标。我们在化疗前，用免疫组织化学方法检测恶性胶质瘤组织MGMT蛋白表达，据MGMT测定结果选择化疗方案，对MGMT表达阳性者采用不含亚硝脲类和替莫唑胺的方案进行化疗，MGMT表达阴性者用药不受限制。32例病人取得了较好的近期疗效，客观有效率为35％，疾病控制率为73％。 既然体外药敏试验和MGMT表达检测都可以作为指导恶性脑胶质瘤个体化化疗的方法，那么既是敏感药物又符合MGMT表达情况的化疗是否较单一方式更有效呢?我们总结了49例符合MGMT表达情况用药，且其中22例符合敏感药物的结果，客观有效率(CR+PR)为33％，疾病控制率(CR+PR+SD)为73％，较单一方式没有明显提高。这可能是由于两者均检测的是肿瘤细胞的耐药性，作用可以相加但没有协同。 对占半数以上的MGMT表达阳性的恶性胶质瘤病人采用什么样的化疗策略?选用非亚硝脲类和TMZ进行化疗，可避免MGMT导致的耐药，是一个可以考虑的选择。然而，临床上甲基化类药物是恶性胶质瘤的主要化疗药物，特别是TMZ口服方便，不良反应轻微，耐受性好。研究提示TMZ和细胞DNA作用形成的O6-甲基鸟嘌呤被MGMT修复，从而耗竭MGMT起到一定的自身克服耐药的作用。为此，我们比较了含亚硝脲类方案、含替莫唑胺方案及不含亚硝脲和替莫唑胺三类化疗方法，对MGMT阳性表达的恶性胶质瘤病人化疗的近期疗效和不良反应，以期为MGMT阳性胶质瘤病人的化疗选择提供临床依据。51例恶性脑胶质瘤病人接受三组化疗方案化疗：含亚硝脲类药物化疗组11例，含替莫唑胺化疗组18例，不含亚硝脲和替莫唑胺化疗组22例。总的51例病人的客观有效率(CR+PR)为20％，疾病控制率(CR+PR+SD)为59％。含亚硝脲类药物化疗组、含替莫唑胺化疗组、不含亚硝脲和替莫唑胺化疗组的客观有效率及疾病控制率分别为：0％和18.2％、16.7％和61.1％、31.8％和77.3％。不含亚硝脲和TMZ化疗组的客观有效率和疾病控制率均较含亚硝脲化疗组高，有统计学差异(P＜0.05)。研究结果表明：MGMT阳性表达的恶性胶质瘤病人不加选择地用药，化疗有效率较低；不含亚硝脲和替莫唑胺化疗组有较高的有效率，是MGMT阳性表达的恶性胶质瘤病人值得推荐的方案；含替莫唑胺化疗组有一定的有效率，耐受性好，不宜放弃在MGMT阳性表达的恶性胶质瘤病人的应用，但尚许探索更有效的用药方法；含亚硝脲类药物化疗组在MGMT阳性表达的恶性胶质瘤病人疗效不佳。 新药替莫唑胺(Temozolomide，TMZ)在国外的报道中对恶性脑胶质瘤有较好的疗效和良好的安全性，我们评价了该药治疗国人恶性脑胶质瘤的近期疗效和不良反应，并且分析疗效和耐药分子MGMT表达的相关性。31例恶性脑胶质瘤患者用含TMZ的方案进行化疗，用免疫组织化学方法检测患者肿瘤组织MGMT蛋白表达。31例患者总的客观有效率(CR+PR)为25.8％，疾病控制率(CR+PR+SD)为61.3％。间变性星型细胞瘤(anaplasticastrocytoma，AA)患者的客观有效率和疾病控制率分别为35.7％(5/14)和71.4％(10/14)，多形性胶质母细胞瘤(glioblastomamultiforme，GBM)患者的客观有效率和疾病控制率分别为8.3％(1/12)和41.7％(5/12)。MGMT阳性表达组和非阳性表达组的有效率分别为15.8％和41.7％，疾病控制率为52.6％和75％，两组的有效率和疾病控制率无统计学显著性差异((P＞0.05)。含TMZ化疗的较常见的不良反应是Ⅰ-Ⅱ级的中性粒细胞减少(27.2％)、恶心/呕吐(12.3％)和肝功能损伤(12.3％)。Ⅲ级不良反应为腹痛(1.2％)和疲劳(3.7％)。Ⅳ级中性粒细胞减少发生在一例TMZ联合VM26化疗的病人的第一个周期(1.2％)。含新药TMZ方案化疗对中国人恶性脑胶质瘤有较好的近期疗效，和国外文献报道疗效相似，没有明显人种差异，不良反应大多为轻到中度，耐受性好。MGMT阳性表达者TMZ治疗的近期疗效相对较非阳性表达者低，但没有统计学显著性差异。 虽然新药TMZ的临床应用为恶性脑胶质瘤的化疗开启了新的篇章，以体外药敏试验和检测肿瘤组织MGMT表达来指导恶性脑胶质瘤个体化化疗，也可以进一步优化近期疗效，但恶性脑胶质瘤的化疗疗效仍不令人十分满意。由于我们的病例数较少，大多数为近期做的病人，随访时间不足，尚没有足够病例数总结无进展生存、疾病进展时间以及长期生存资料，这些重要的工作有待以后补充。在进一步克服MGMT耐药改善疗效方面也有很多工作需要继续深入，例如TMZ分一天两次口服和顺铂联合、TMZ低剂量连服7天每2周方案、TMZ低剂量连服21天每4周方案等；检测其他预测疗效分子，如染色体1p/19q杂合性缺失、P53改变等；另外，需要寻找治疗恶性脑胶质瘤的新的治疗靶点。胶质瘤的恶性进展涉及到癌基因的扩增和过表达，抑癌基因的缺失及一些重要的信号传导通路的异常。针对肿瘤细胞内传导通路(包括肿瘤生长、侵袭和转移等)上的特异(或相对特异)分子的靶向治疗是近年的研究热点。分子靶向治疗较特异的攻击肿瘤细胞而对正常细胞损伤较小，有望是传统细胞毒类化疗以外的恶性胶质瘤化学治疗的突破口。

目录

摘要

英文缩写词一览表

VM-26和DDP联合化疗治疗恶性胶质瘤：20例分析

体外药敏试验指导的恶性脑胶质瘤预见性化疗

MGMT指导下的恶性脑胶质瘤预见性化疗近期疗效分析

体外药敏试验及MGMT表达为依据的恶性胶质瘤个体化化疗：42例近期疗效分析

MGMT阳性恶性脑胶质瘤病人的化疗-附51例体会

替莫唑胺治疗国人恶性脑胶质瘤：31例临床疗效分析

恶性脑肿瘤化疗新动态：分子靶向治疗

化疗前后病人MRI图片

附录

附件

致谢