DLBCL亚型及细胞周期、凋亡相关因子与预后关系的初步研究

摘要

弥漫大B细胞淋巴瘤(diffuselargeB-celllymphoma，DLBCL)是非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin'slymphoma，NHL)最常见的一种类型，占成人NHL的30-40％，在临床表现和形态上都具有明显的异质性，尽管都使用蒽环类药物为基础的化疗方案，只有约40％的患者获得缓解。近年来，临床和病理学家试图寻找某些有效的指标以预测患者对治疗的反应，以便在确诊时就能确认哪些病人应该接受更积极的或者是实验性的治疗方案。2000年Alizadeh等首次将cDNA微阵列应用于DLBCL的研究，发现DLBCL实际上包括了两种亚型，一种为生发中心B细胞样DLBCL(GerminalcentreB-cell-like，GCB)，另一种活化B细胞样DLBCL(ActivatedB-cell-like，ABC)，GCB的生存率明显高于ABC。2004年Hans等以cDNA微阵列作为参照标准，应用免疫组化方法标记CD10、Bcl-6、MUM1将DLBCL分为GCB和non-GCB两个亚型，发现应用这三个抗体的分型方法敏感性和阳性预测值都很高。本研究收集有随访资料的一组DLBCL病例，应用免疫标记物“套餐”将其分型，探讨DLBCL亚型在中国人中的分布及预后情况，为DLBCL预后的判断与治疗方案的选择提供依据。 增殖能力增强和凋亡抑制是肿瘤发生的两种主要机制。细胞周期检验点的调控除了修复损伤之外，还可以通过诱导细胞凋亡来清除损伤的细胞，而凋亡也常伴有细胞生长阻滞，细胞增生周期与凋亡密切相关。细胞周期及凋亡中cyclinB1-P34cdc2与surivin相互依存，共同保证细胞的有丝分裂及凋亡。目前国内鲜有从细胞周期的角度分析DLBCL的发生发展的研究。本研究通过大样本DLBCL病例，分析并探讨细胞周期素cyclinB1和凋亡抑制因子survivin在DLBLC中的表达及其意义。 方法： 收集1997年3月-2003年12月中山大学肿瘤防治中心及中山大学附属第一医院诊断明确、临床资料及随访资料齐全的DLBCL病例133例，根据肿瘤细胞免疫组化标记CD10、Bcl-6、MUM-1的表达情况，将DLBCL分为GCB和non-GCB两个亚型，分析两个亚型的分布情况及与其预后的关系；采用免疫组化方法检测cyclinB1和survivin在淋巴结反应性增生与DLBCL中的表达，并探讨这两项指标与DLBCL预后的关系。 结果： (1)133例DLBCL中，44例(33.1％)CD10表达阳性，48例(34.6％)Bcl-6表达阳性，60例(45.1％)MUM1表达阳性。CD10表达阳性的DLBCL患者5年总生存率及5年无进展生存率均明显高于CD10表达阴性患者，Bcl-6表达阳性的DLBCL患者5年无进展生存率明显高于Bcl-6表达阴性的患者，MUM1表达阳性的DLBCL患者5年总生存率及5年无进展生存率均明显低于MUM1表达阴性患者。 (2)133例DLBCL中，GCB型54例(40.6％)，non-GCB型79例(59.4％)。GCB型5年总生存率及5年无进展生存率均明显高于non-GCB型，两者的5年总生存率分别为77.9％和48.1％(p=0.004)，两者的5年无进展生存率分别为75.7％和44.7％(p=0.003)。 (3)IPI0～1分组及IPI2～5分组中，GCB型5年总生存率及5年无进展生存率均明显高于non-GCB型。 (4)CoxRegression多因素回归分析表明DLBCL分型是影响预后的独立保护性因素。 (5)cyclinB1与survivin在DLBCL中的表达强于淋巴结反应性增生。 (6)cyclinB1与survivin的表达具有相关性，r=0.171，p=0.049。 (7)survivin弱表达的DLBCL病例5年总生存率显著高于survivin强表达的病例(p=0.042)。 (8)cyclinB1与survivin均为弱表达的DLBCL病例主要为GCB，而cyclinB1和/或survivin强表达的病例主要为non-GCB，其差异具有统计学意义(p=0.004)。 结论： (1)CD10、MUM1、Bcl-6及survivin可作为DLBCL预后的预测指标。 (2)GCB型DLBCL预后明显好于non-GCB型DLBCL，这一预后差异是独立于IPI指数的，该分型是影响DLBCL预后的独立保护性因素。 (3)cyclinB1与survivin在DLBCL中的表达强于淋巴结反应性增生。 (4)DLBCL中cyclinB1与survivin的表达具有相关性。

目录

文摘

英文文摘

论文说明：英文缩略词对照表

第一部分 DLBCL亚型与预后关系的探讨

第二部分 DLBCL细胞周期及凋亡相关因子表达与预后的关系探讨

全文小结

参考文献

附 图

致谢