在长方案IVF中不同剂量长效GnRH-a降调节效果的临床对照研究

摘要

近年来，GnRH-a在妇科领域应用广泛，可应用于子宫内膜异位症、子宫肌瘤、子宫内膜增生和子宫内膜癌的治疗等，同时也应用于辅助生殖技术领域，其与促性腺激素联合使用衍生出来的促排卵方案是生殖医学界关心和研究的重点之一。 促性腺激素释放激素类似物(GnRH—a)是将促性腺激素释放激素第6位和第10位氨基酸进行置换或去除而得到的一种9肽或10肽化合物，与GnRH受体的亲和力及生物效应明显增加，且半衰期明显延长。当大剂量或持续使用GnRH—a时，垂体细胞上GnRH受体数量减少，对进一步的GnRH—a刺激不再敏感，从而引起降调节作用，抑制促性腺激素的分泌。这样就使血循环中FSH、LH水平一过性升高5～7天后开始下降，14天之内降低到基础值以下，从而抑制雌、孕激素生成，出现低促性腺激素的性腺功能低下，又称药物性去垂体。目前已合成的GnRH—a有数十种，临床上常用的药物主要有：曲普瑞林(triptorelin)、戈舍瑞林(goserelin)、亮丙瑞林(leuprorelin)、布舍瑞林(buserelin)、那法瑞林(nafarelin)等。 根据GnRH—a的生物学特点，IVF超排卵时有长方案、短方案与超短方案之分，尽管对合适的方案存在争议，但GnRH—a长方案因其取消周期率低、卵子回收率高、患者依从性好等优点已作为卵巢储备正常患者的常规治疗方案。即于前次月经周期的黄体中期使用GnRH—a，最初由于其骤发(flare up)作用可使Gn暂时升高，10～14天后即可达到降调节作用。因此，在黄体中期开始用药14天左右，即在下一周期的3～5天，开始给予外源性Gn进行控制性超排卵(controlled ovarian hyperstimulaion，COH)。该方案的优点是能预防内源性LH产生，避免卵泡过早黄素化，提高卵子质量，降低卵巢过度刺激综合征的风险，从而提高妊娠率。而长方案的缺点是：对垂体和下丘脑的抑制比较彻底，增加了Gn用量及用药时间，加重了患者的经济负担。同时，GnRH—a是否有致畸作用还不明确。因此，小剂量用药是IVF促排卵的用药趋势，许多学者进行了不同方案的对比，研究控制性促超排卵方案中各种因素对卵子和胚胎质量及妊娠率的影响，以寻找理想的治疗方案，在达到最佳促排效果和妊娠结局的同时，减少药物副反应和医疗费用。针对GnRH—a的使用剂量，近几年有国内外有报道证实了减至1/2支(1.875mg)和1/3支(1.25mg)的有效性和益处，但未见减量至1/4全量(0.93mg)的前瞻性研究的报道。 本研究采用临床随机对照、单盲的实验方法，前瞻性分析140例行IVF—ET/ICSI患者的病例资料，按使用不同剂量GnRH—a降调节分组，通过比较诱发排卵的效果及妊娠率，评价0.93mg和1.25mg GnRH—a降调节的效果，探讨既能预防早发LH峰又不过度抑制卵巢功能的GnRH—a的更低有效剂量，以指导临床实际工作。 研究内容及方法 1.研究对象 收集2008年5月～2009年1月在中山大学附属第二医院生殖中心接受长方案降调节IVF或ICSI助孕治疗的不孕患者，纳入标准为：年龄小于39周岁；BMI在18～25kg/㎡之间；有自发规律月经(21～35天)；月经周期第3天的血清基础FSH<12IU/L；无未治愈的子宫内膜疾病并且排除了PCOS、子宫内膜异位症以及接受PESA或TESA治疗的不孕患者。 2.研究方法 黄体期长方案：患者月经第1～5天初诊，采集患者基本信息，行阴道超声检查，测量子宫及双侧卵巢大小，计数窦卵泡数目，同时采集血样测定血清LH，FSH，E2，T和PRL。黄体中期(月经周期的第19～22天)开始垂体降调节，患者随机入组(A组或B组)，分别使用不同剂量曲普瑞林(达菲林)0.93mg或1.25mg，10～14天后，即患者下次月经周期的第3～5天，B超监测双侧卵巢卵泡直径<10mm，子宫内膜厚度≤5mm，LH<5IU/L，E2<50pg/ml(垂体脱敏状态)，证实有足够的降调，开始超排卵，每天肌注促性腺激素150～300IU；根据B超监测与性激素测定(使用Gn第6、10天测血LH、FSH、E2、P)必要时调整剂量；当一个主导卵泡直径≥18mm或2个卵泡直径≥17mm或3个卵泡直径≥16mm时注射HCG4000～6000IU或艾泽250μg(相当于HCG6500IU)；注射后35～36h行阴道超声引导下取卵术，按常规IVF或ICSI方法行受精与胚胎培养；于取卵后72h行胚胎移植及胚胎冷冻，胚胎移植后常规肌注HCG或黄体酮行黄体支持。胚胎移植后14天行尿妊娠实验，同时测血中P、β—HCG，胚胎移植后4～5周阴道超声检查孕囊大小，双侧卵巢大小，追踪妊娠情况。 结果 符合标准并入组患者共140例，A组(0.93mg)67例，B组(1.25mg)73例，其中11例因反映不良或早发LH峰或其它原因未完成周期，总共有129例完成治疗。 1.两组患者垂体脱敏情况 0.93mg和1.25mg长效GnRH—a降调后均有明显的垂体脱敏作用，降调节前后患者早卵泡期子宫内膜厚度、双侧卵巢体积、血清LH和E2差别有统计学意义(P<0.05)；A组和B组之间上述指标差异无统计学意义(P>0.05)。 2.两组患者降调节后超排卵过程中的血清性激素水平 A组注射HCG日血清LH水平为2.19±2.28 IU/L，B组LH为1.92±2.08 IU/L，两组差异无统计学意义(P>0.05)。A组在启动日、Gn第6天、第10天、HCG日血清LH水平均高于B组，但差异无统计学意义(P>0.05)。A组1例患者HCG日LH值14.41IU/L，1例LH值11.06IU/L，考虑出现早发的LH峰，虽有获卵但均未妊娠；B组1例患者HCG日LH值16.11IU/L，出现早发的LH峰，取卵1个，因卵子不受精取消周期。A组注射HCG日的血清E2水平为1783.83±1061.25 pg/ml，B组血清E2水平为1616.42±799.35 pg/ml，两组比较差异无统计学意义(P>0.05)。 3.两组患者降调节后超排卵过程中的临床及实验室指标 两组患者Gn启动剂量、使用Gn总量及用药天数差异无统计学意义(P>0.05)：注射HCG日子宫内膜厚度、子宫动脉血流参数(PI、RI、S/D)差异无统计学意义(P>0.05)；Gn第6天、注射HCG日两组患者卵泡发育情况差异无统计学意义(P>0.05)；取卵数、卵子受精率、卵裂率及可利用胚胎率两组比较差异无统计学意义(P>0.05)。 4.两组患者的临床结局 胚胎种植率、临床妊娠率、生化妊娠率、早期流产率、继续妊娠率、OHSS发生率及异位妊娠发生率，两组比较差异均无统计学意义(P>0.05)。 5.分组比较 (1)将入组患者按照女方年龄分成3组：20～29岁组，30～34岁组，35～39岁组，比较各年龄阶段使用不同剂量GnRH—a对实验室指标及临床指标的影响。结果显示：各年龄阶段两剂量组患者卵子受精率、可利用胚胎率、种植率、临床妊娠率及流产率差异均无统计学意义(P>0.05)。 (2)将入组患者按照BMI(kg/㎡)分成2组：18～20 kg/㎡组和20～25 kg/㎡组，分别比较各BMI(kg/㎡)区间内使用不同剂量GnRH—a对实验室及临床结局的影响。结果显示：各BMI(kg/㎡)区间不同剂量组患者Gn用量、注射HCG日血清LH水平、获卵数、可利用胚胎率、种植率、临床妊娠率以及流产率差异均无统计学意义(P>0.05)。 结论: 在长方案IVF中，长效GnRH—a0.93mg(1/4支)与1.25mg(1/3支)降调节效果及临床结局无明显差异，可以达到在控制性超排卵中抑制内源性LH峰的作用。

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结 果

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本研究的局限性和进一步研究方向

结论

参考文献

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