肺癌相关蛋白质相互作用网络结构特征研究——动态子网络预测与功能分析

摘要

背景及目的：肺癌是现代社会最常见的恶性肿瘤疾病之一，研究表明，85％的肺癌可能是由于吸烟引发。但是，吸烟诱发肺癌、导致肺癌发生和转移的基因变异机理至今尚未明确。为进一步理解吸烟导致肺癌发生和发展的分子机理，本文利用生物信息学方法，尝试探索与肺癌相关的蛋白质相互作用网络的动态及静态子网络，分析了可能的初步作用途径和机制。 方法：本文从数据库HPRD(http：//www．hprd．org/)下载了所有人类蛋白质及其相互作用数据，共37066对相互作用，包含9289个蛋白质。从数据库GEO(http：//www．ncbi．nlm．nih．gov/geo/)下载了肺癌/正常样本芯片表达差异数据；主要数据为从吸烟人群体的支气管上表皮中选出的144个样本，包括72个肺癌样本和72个非肺癌样本，一个CEL文件对应包含一个样本的基因表达值。解析CEL文件后得到各个样本的基因表达值，对比分析两类样本中基因表达的差异变化量，以及基因对应编码的两两蛋白质之间表达相关性。根据基因相对于整个基因组表达的变化量，找出动态蛋白质/静态蛋白质，建立动态/静态蛋白质相互作用网络，分析动态蛋白质在相互作用网络中与相邻蛋白质的表达相关性，最后，基于基因MI值预测出一系列的分子标记物。 结论：根据蛋白表达量变化值EV>0.4，挖掘出520个动态蛋白质与肺癌发生有着密切的关系，动态蛋白质包含了肺癌相关的大部分必需功能。另外，还发现了2754个EV<0.2的静态蛋白质。研究发现，在癌症过程中，动态变化的蛋白质并非都处于蛋白相互作用网络的中心位置，而且，动态蛋白质在蛋白质相互作用网络中的邻接蛋白并非都是动态表达的，只与其中小部分的邻接蛋白质表达量变化关系紧密。表达紧密相关的动态蛋白质构成的动态蛋白质相互作用子网络，显示与肺癌的发生发展具有密切相关的功能，可能是肺癌相关新的蛋白质相互作用通路；静态蛋白质构成庞大复杂的静态蛋白质相互作用网络，可能是维持人体基本功能的网络。基于相互信息值预测出了74个分子标记物，通过5-fold验证，准确率为79％；预测样本时达到70％的准确率；而且，大部分的基因通过实验验证与癌症相关。其中，动态蛋白子网络A具有细胞转移和粘附的功能，以及调控细胞程序性死亡的功能：动态蛋白子网络B具有持续性血管及组织生成的相关功能；动态蛋白子网络C的功能主要是调控细胞程序性死亡。

目录

文摘

英文文摘

论文说明：缩略语

声明

第1章 引 言

1.1肺癌研究进展

1.2癌基因组计划进展

1.3相互作用组学

1.4芯片技术与蛋白质相互作用研究及其应用

第2章 数据与方法

2.1人类蛋白质相互作用网络数据

2.2生物芯片差异实验数据

2.3基本分析软件

2.4人类蛋白质相互作用网络预测理论基础

2.5构建肺癌相关蛋白质相互作用网络

2.6计算蛋白质的EV值

2.7建立动态和静态蛋白质相互作用网络

2.8分析蛋白质节点度及邻接蛋白质

2.9利用MI值发现肺癌分子标记物

2.10基于分子标记物进行训练预测

第3章 结果与分析

3.1动态蛋白质

3.2动／静态蛋白质及其邻接蛋白质关系初步分析

3.3分子标记物预测

第4章 结论

第5章 展望与讨论

参考文献

致 谢