基于二硫代氨基甲酸和其金属配合物合成、抗癌及抗乙肝病毒活性研究

摘要

自从1969年顺铂被应用于临床抗癌药物后，金属抗癌配合物一直是药物化学发展的一个热点。顺铂在体内经过水解，可以和DNA双链或者单链形成加合物。根据铂（II）配合物的良好特性，卡铂和奥沙利铂相继被发现并应用于临床。金（III）配合物因为其平面四配位构型与顺铂相似，同时也受到广泛关注。然而金（III）配合物因其在生理条件下溶解度低和不稳定性，限制了它们的发展和应用，而且大多数金（III）配合物在体内容易被还原为金（I）配合物或者单质金。另一方面，金（I）配合物（尤指金诺芬）具有良好的抗类风湿性关节炎作用，近年来也被报道具有显著的抗癌活性。这些金属配合物因其在生理条件下的低溶解度、不稳定性、高细胞毒性和与非靶向蛋白作用而进一步影响它们的发展。
　　过去20年以来，二硫代氨基甲酸类化合物因其良好的抗癌活性和抗病毒能力而受到关注，该类化合物在生理条件下容易与生物小分子和多种金属离子作用，而改变其生物特性。二硫代氨基甲酸类化合物活泼的物理和化学性质，降低了其对癌细胞的靶向性，也限制了其与药物载体的联用。
　　本文合成了一系列吡咯烷二硫代氨基甲酸金属配合物，包括六种金（I）吡咯烷二硫代氨基甲酸卡宾配合物和金（III）、铂（II）、硒（II）吡咯烷二硫代氨基甲酸配合物。与金属离子配位后，吡咯烷二硫代氨基甲酸的物理、化学和生物特性得到显著的改变。一些金属吡咯烷二硫代氨基甲酸配合物在生理条件下的稳定性显著提高，同时保留了吡咯烷二硫代氨基甲酸的抗癌特性。一系列单核和双核吡咯烷二硫代氨基甲酸卡宾配合物显示出相对吡咯烷二硫代氨基甲酸配体本身更好的抗癌活性。卡宾作为强电子给予体，使这些配合物的稳定性显著提高，除此之外，金金作用也提高双核卡宾配合物的稳定性。基于该类配合物的稳定性和显著的抗癌活性，本工作利用具有与生物相容性的金属有机框架材料作为药物包裹和缓释的研究，采用的金属有机框架由生物相容性的配体构成，而且选择相对低毒性的锌离子作为中心金属。金（I）和金（III）吡咯烷二硫代氨基甲酸配合物能很好地被金属有机框架材料吸收和释放。通过 Transwell细胞毒性实验发现，金属吡咯烷二硫代氨基甲酸配合物从金属有机框架材料中释放出来后，其抗癌活性和抗癌细胞迁移的能力仍然存在。
　　其次吡咯烷二硫代氨基甲酸具有良好的抗鼻病毒、疱疹病毒和流感病毒能力，本文研究吡咯烷二硫代氨基甲酸和其配合物抗乙肝病毒的能力和抑制肝癌细胞活性的能力。金属配合物因其高细胞毒性鲜少有应用于抗病毒和抗癌细胞联用的研究，因此这将成为该领域非常具有挑战性的难题。
　　本工作合成金（III）、铂（II）、硒（II）、铜（II）和锌（II）的吡咯烷二硫代氨基甲酸配合物，研究它们对于HepAD38和HepG2肝癌细胞的毒性。同时利用蛋白质印迹分析与凋亡相关通路的蛋白表达。利用 RT-PCR，观察乙型肝炎病毒（HBV）在细胞内和细胞外的表达。

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第一章 绪论

1.1 引言

1.2 抗癌金属配合物配体选择

1.3 金属有机框架作为药物载体的应用

1.4 金属抗癌药物

1.5 选题依据和意义

参考文献

第二章 金（I）吡咯烷二硫代氨基甲酸配合物的毒性、抗癌细胞迁移能力和采用金属有机框架作为药物载体的缓释研究

2.1 引言

2.2 实验试剂和测试仪器

2.3 配合物的合成和表征

2.4 实验方法

2.5 结果与讨论

2.6 本章小结

附录一

参考文献

第三章 吡咯烷二硫代氨基甲酸和其金属配合物抗肝癌和乙型肝炎病毒的研究

3.1 引言

3.2 实验试剂和测试仪器

3.3 配合物的合成和表征

3.4 实验方法

3.5 结果与讨论

3.6 本章小结

附录二

参考文献

第四章 生物可降解的金属有机框架作为金（III）吡咯烷二硫代氨基甲酸配合物载体的研究

4.1 前言

4.2 实验试剂和测试仪器

4.3 配合物的合成和表征

4.4 实验方法

4.5 结果与讨论

4.6 本章小结

参考文献

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