肝移植术后早期肺部并发症危险因素及细菌感染的特点及耐药分析

摘要

自从美国的Starzl教授于1963年在世界上首先行第一例人体原位肝移植手术以来,肝脏移植已经过近50多年的发展,目前已经成为治疗终末期肝脏疾病、急性肝功能衰竭的一种最有效的选择,肝移植受体术后的存活率、生存质量不断得以提高,但肝脏移植术后肺部并发症和细菌感染发生率比较高,肝移植术后肺部并发症和细菌感染仍然是移植术后患者死亡的主要原因之一,国内外报道肝移植术后肺部并发症的发生率为40％～60％,细菌感染的发生率高达36％～80％,病死率达30％～70％,高于急性排异反应、肾功能衰竭和血管、胆道等并发症。肝移植术后肺部并发症因素复杂,影响肺部并发症的可能因素包括术前、术中及术后多种因素,严重的肺部并发症严重影响术后恢复和存活时间。肝移植术后细菌感染是一个重要而复杂的问题,是术后恢复、移植物功能不全、功能丧失的最主要原因之一。有报道绝大多数肝移植术后死亡与感染及并发症导致的感染有关,特别是多重细菌感染尤其难处理。随着人们对肺部并发症和细菌感染的认识不断加深,针对肝移植术后肺部并发症危险因素分析和细菌感染特点及耐药分析得到重视,也成为肝移植术后并发症研究的重要课题。笔者通过研究2004年8月～2009年12月南方医科大学附属南方医院163例研究,根据本中心经验以及参考国内外相关文献综合选择多种肝移植围手术期的相关因素进行综合分析,以寻找出与肺部并发症的危险因素,分析肝移植术后细菌感染的流行性特点和细菌耐药性分析,从而为临床上更有效地预防和治疗提供理论依据。
　　 第一部分肝移植术后早期肺部并发症的危险因素分析
　　 目的：
　　 肝移植术后早期肺部并发症是影响肝移植术后患者早期生存率的主要原因之一,并发症患者存在多种危险因素,如多种脏器功能障碍、免疫功能低下、低蛋白血症、原有肺部疾病、术中大量输血、术后 ICU常规监护和治疗及术后大量补液患者。肝脏移植的对象主要是终末期肝病患者,如原发性肝癌、肝炎后肝硬化、肝功能衰竭、先天性肝代谢疾病等,肝移植受体术前一般情况和营养状态多较差,肝移植手术时间长、创伤大,术后免疫抑制治疗及术后较长时间的静脉液体治疗等具有特异性。鉴于肝脏移植围手术期处理及肝移植手术本身存在特殊性,有必要从肝移植术前、术中、术后各种导致肺部并发症的相关因素中寻找出主要的危险因素,为围手术期预防肺部并发症提供理论依据。笔者对2004年8月～2009年12月南方医科大学附属南方医院施行的符合要求的154例原位肝脏移植手术的临床资料进行回顾性分析,以寻找与术后早期肺部并发症相关的危险因素,并对此提出预防措施。
　　 方法：
　　 1、一般资料
　　 本组共154例,其中男134例,女20例。平均年龄(48.5±8.7)岁,平均住院时间(54.9±5.6)d,平均重症监护室(intensive care unit,ICU),留观时间(3.8±1.7)d。其中原发病包括肝炎后肝硬化43例,原发性肝癌92例,重症肝炎17例,布加综合征1例,肝豆状核变性1例。根据肝移植术后是否发生肺部并发症分为并发症组和对照组。
　　 2、术式与免疫抑制方案
　　 经典式98例,背驮式56例。免疫抑制剂方案:术后常规采用三联抗排斥治疗:他克莫司1.5～2.5 mg每日2次、吗替麦考酚酯分散片180～360 mg每日2次、甲泼尼龙琥珀酸钠160-20-80-40-20mg逐日递减；5d后改为他克莫司1.0～2.5 mg每日2次、吗替麦考酚酯分散片180～360 mg每日2次、强的松片10～20 mg每日1次,FK506的血药浓度维持在8～12 ng/mL。出现急性排斥反应的患者给予大剂量甲基强地松龙冲击治疗并加大抗排斥药他克莫司、吗替麦考酚酯用量,而感染控制不理想时减少或停用抗排斥药。
　　 3、相关因素的选择
　　 根据本中心经验以及参考文献综合选择如下22项相关因素进行统计分析。
　　 ①、术前因素:性别、年龄、吸烟史、肝肺综合征、其他肺部疾病(如肺部炎症与感染、慢性阻塞性肺疾病、支气管哮喘等)、低蛋白血症、肝功能Child-Pugh评级C级、糖尿病、术前 Hb/(g·L-1)、术前 Hct/％。
　　 ②、术中因素:供肝热缺血时间、冷缺血时间、手术时间、无肝期、出血量、手术中输血量总量、术中输注红细胞的量、术中输液量。
　　 ③、术后因素:重症监护室(ICU)留观时间、有创机械通气时间、术后前3d补液至少2d液体平衡≤-500 mL、术后前3d补液至少1d液体平衡≤-500mL/例等因素。
　　 4、统计学处理
　　 将符合上述诊断标准的病例归为肺部并发症阳性组,其余病例归肺部并发症阴性组。首先对肝移植受体围手术期的主要独立变量进行单因素危险分析(其中计数资料比较采用 X2检验,计量资料比较采用独立样本 t检验),比较肺部并发症组和对照组之间的差异,初步寻找出与肺部并发症相关的危险因素。鉴于某些因素可存在相互作用,将有统计学意义的危险因素纳入 Logistic回归分析,找出主要的危险因素。采用 SPSS13.0统计软件,按α=0.05检验水准,P<0.05为差异有统计学意义。
　　 结果：
　　 1、相关因素单因素分析
　　 将影响肝移植术后肺部并发症的22项相关因素进行分析,其中术前肝功能Child-Pugh评级为C级、术中输注红细胞>10u、输液总量>10 L、低蛋白血症、输注血制品>4L、ICU留观时间≥5 d、有创通气通气时间≥48 h、术后前3 d补液至少1 d液体平衡≤-500 mL、术后前3 d补液至少2 d液体平衡≤-500 mL,这9个因素与肺部并发症存在关联。
　　 2、危险因素多因素分析
　　 将以上有统计学意义的9个因素作为自变量,术后肺部并发症作为应变量进行Logistic回归分析,选出影响术后早期肺部并发症的因素,其中低蛋白血症、输注血制品>4L、ICU留观时间≥5d、术后前3d补液至少2d液体平衡≤-500ml,进入Logistic回归方程。
　　 3、肺部并发症患者与危险因素的关系
　　 98例中有85例治愈,13例死亡,病死率为13.26％,其中与肺部并发症直接相关者10例,病死率为10.20％,10例患者中,术前肝衰竭合并低蛋白血症8例,术中输入血制品超过11例,术后补液液体负平衡者1例,有创机械通气时间均大于48h,在ICU留观超过5天者9例。
　　 结论：
　　 1、术前肝功能Child-Pugh评级为C级、术中输注红细胞>10u、输注血制品>4L、输液总量>10 L、低蛋白血症、ICU留观时间≥5 d、有创通气通气时间≥48h、术后前3 d补液至少1 d液体平衡≤-500 mL、术后前3 d补液至少2 d液体平衡≤-500 mL等9项是肝移植术后肺部并发症的相关因素。其中低蛋白血症、输注血制品>4L、ICU留观时间≥5d、术后前3d补液至少2d液体平衡≤-500ml是肝移植术后肺部并发症的主要危险因素。
　　 2、针对上述危险因素采取切实有效的预防和治疗措施,加强对肺部并发症的患者在术后早期的监测,力争早期发现和及时治疗；有助于降低术后肺部并发症的病死率,提高手术成功率。
　　 第二部分肝移植术后早期细菌感染的流行病学及耐药分析
　　 目的：
　　 肝移植术后早期细菌感染仍是影响肝移植手术成功率和术后生存率的重要并发症之一,随着细菌谱的变化和药物滥用,国内外报道的肝移植术后细菌感染的发生率逐渐上升,细菌感染的菌谱已经发生了一些变化,耐药率也逐渐复杂化。我们2004年8月至2009年12月所施行的163例肝移植患者中细菌感染病例,通过细菌培养鉴定及药敏试验分析细菌感染特点,从而更有效地预防和治疗细菌感染。
　　 方法：
　　 1、标本来源
　　 以2004年8月至2009年12月我院163例肝移植患者为研究对象,术后定期(2～3次/周)采集标本送细菌涂片检查,标本种类包括:呼吸道标本、腹胸水、胆汁、中段尿、血液、深静脉穿刺管等临床标本。有相应的局部和全身感染症状,或者相应部位连续两次或者两次以上标本为同一菌株可判定为细菌感染(排除污染和正常菌群),涂片检查结果阳性者反复多次采集相应标本送细菌培养及药敏试验。
　　 2、细菌的培养鉴定和药敏试验
　　 细菌分离培养依照《全国临床检验操作规程》,分离后的标本接种环按常规接种于直径为 gcm的 MH(Muller—Hinton)琼脂平板(江门市凯林贸易有限公产),按要求置于35℃恒温培养箱(美国 SHELAB公司生产)孵育18～24小时,挑取数个典型菌落,用无菌生理盐水根据比浊仪(美国 BD公司生产)调细菌培养鉴定选用美国BD公司的 PHOENIX-100细菌全自动分析仪,判断标准和结果解释参照美国临床实验室标准化委员会(CLSI)2007年指定的标准年指定的标准。
　　 3、参照2001年中华人民共和国卫生部发布的《医院感染诊断标准(试行)》及相关文献,规定以下诊断标准。
　　 ①患者有发热、咳嗽、腹泻、腹痛、恶心、呕吐、尿频、尿急、尿痛等全身或局部感染的临床表现,并且用其他并发症不能解释。
　　 ②从无菌部位(血液、清洁中段尿、胆汁、胸水腹腔引流液、静脉置管等)采集的标本中分离出病原菌1次以上。
　　 ③从同一有菌部位采集的标本进行病原菌培养,必要时行影像学、手术或病理检查证实,连续2次或2以上培养出同1种病原菌或不同部位分离出同1种病原菌。
　　 ④细菌定殖或皮肤细菌感染不纳入统计范畴。
　　 4、分组
　　 分组:将符合上述诊断标准的病例,归为细菌感染组,其余病例归为对照组。
　　 5、统计学处理
　　 采用SPSS13.0统计软件计算频数及百分比。
　　 结果：
　　 1、86例细菌疑似感染患者的确诊及临床资料
　　 根据上所述诊断标准共有86例被确诊为细菌感染,感染发生率为52.7％,其中男72例,女14例。平均年龄54.3(32～74)岁,平均住院时间71.4(33～193)d。原发病包括肝炎后肝硬化41例(其中3例合并急性肝功能衰竭),原发性肝癌38例(病理分型:其中肝细胞型肝癌患者为37例,胆管细胞型肝癌为1例),重症肝炎7例。86例患者术后均常规采用三联抗排斥治疗(他克莫司(FK506)、吗替麦考酚酯、甲泼尼龙琥珀酸钠；5d后改为FK506、吗替麦考酚酯、强地松片),FK506的血药浓度维持在8～12ng/ml。
　　 2、感染病原菌的种类和部位
　　 163例接受肝移植病人中有86例患者并发细菌感染,共分离出菌株166株。感染的细菌中 G78株(46.2％),G+64株(39.％),真菌24株(14.5％),感染的细菌依次为:鲍曼氏不动杆菌、溶血葡萄球菌、肺炎克雷伯菌、大肠埃希氏菌、金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、屎场球菌、粪肠球菌、嗜麦芽寡养单胞菌、酪黄母鸡肠球菌,感染的部位主要为呼吸道,其次为血夜、中段尿、胆汁、穿刺液和器械。
　　 3、细菌感染的时间分布
　　 感染发生时间平均为13.6(1～52)d,其中98.8％发生在术后一月,对细菌感染的时间分布进行分析发现术后,术后1周、2周、3周、4周及5周以上分别检出73株、63株、20株、8株、2株。以术后1、2周检出率最高,随着时间的延长,检出率呈下降趋势。
　　 4、药敏试验结果
　　 G-菌对第二、三代头孢菌素和喹喏酮类较高的耐药性,对碳青霉烯类和β-内酰胺酶抑制剂复合剂敏感,G+菌对氨基糖肽类(万古霉素、替考拉宁)和恶唑烷酮类(利奈唑胺)敏感。
　　 5、治疗及转归
　　 86例细菌感染患者均接受抗菌治疗,怀疑感染患者,在细菌培养及药敏结果结果回报之前,根据不同部位采取经验性用药,青霉素类、头孢菌素类,药敏结果结果回报之后调整用药方案,足量并按疗程给药。86例中有69例治愈,17例死亡,病死率为19.7％；其中与病原菌感染直接相关者10例,病死率为11.6％,10例死亡患者中有5例为鲍曼氏不动杆菌感染,3例为肠球菌感染,2例合并了鲍曼氏不动杆菌和嗜麦芽寡养单胞菌、葡萄球菌。2例死亡直接原因是移植物抗宿主反应(GVHD),4例因胆道和血管并发症死亡,1例术后肺出血死亡。
　　 结论：
　　 1、肝移植术后感染的细菌依次为:鲍曼氏不动杆菌、溶血葡萄球菌、肺炎克雷伯菌、大肠埃希氏菌、金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、屎场球菌、粪肠球菌、嗜麦芽寡养单胞菌、酪黄母鸡肠球菌。G-菌多于G+菌,根据国内外报道G+菌比例有升高趋势。
　　 2、感染的部位主要为呼吸道(68.2％),98.8％发生在术后一月,对细菌感染的时间分布进行分析发现术后,术后1周、2周为主,随着术后时间的延长,细菌感染的发生率呈下降趋势。
　　 3、本研究的药敏试验结果显示,碳青霉烯类、酶抑制类抗生素和氨基糖苷类、恶唑烷酮类分别对G-菌和G+菌高度敏感。随着抗菌药物被广泛应用于肝移植术后预防性和经验性治疗,新的致病细菌及耐药菌株的不断出现,多重耐药菌逐渐增多。
　　 4、抗细菌治疗应当结合病原菌的种类、药物的耐药特性等方面合理选择药物。确诊感染的患者应根据药敏结果选择敏感药物,按足量、疗程的抗菌治疗。
　　 5、不同的细菌耐药机制不同,根据细菌耐药变化选择不同的抗生素。