奥美拉唑及泮托拉唑对氯吡格雷抗血小板效应的影响

摘要

背景与研究目的:阿司匹林和氯吡格雷的联合应用已经成为急性冠脉综合征和冠状动脉介入治疗术后患者的常规治疗,但双联抗血小板治疗在降低缺血性心血管事件的同时却增加了胃肠道出血等的不良反应发生率,联合使用质子泵抑制剂(PPIs)可以有效预防双联抗血小板治疗的消化道出血等副作用,但有可能削弱氯吡格雷的抗血小板治疗效应。氯吡格雷是一种血小板聚集(plarelet aggregation,PA)抑制剂。属噻吩吡啶类衍生物,口服吸收后,其药物前体随血液循环进入肝脏,主要经肝脏P450混合功能氧化酶(CYP450酶)系2C19(部分经CYP3A4,286,1A2,1A1途径)氧化成为有活性的代谢产物,该活性产物有一个活化巯基基团,可与P2Y12(ADP的受体)的半胱氨酸残基形成二硫键。氯吡格雷的活性代谢产物通过二硫键可选择性并不可逆地与血小板表面ADP受体P2Y12结合,进而抑制血小板的聚集[1]。氯吡格雷、质子泵抑制剂等许多药物都需要经过CYP450酶系代谢,因此,与氯吡格雷存在代谢途径上的竞争关系。近期国外的研究中发现,氯吡格雷联合奥美拉唑治疗使血小板反应指数显著升高(P<0.05),明显降低了氯吡格雷的抗血小板治疗作用,增加了心血管事件的发生风险。但是不同的PPI对氯吡格雷的影响可能不尽相同,有研究表明泮托拉唑与心肌梗死复发再次入院无关且不降低氯吡格雷对血小板聚集的抑制率。但观察性研究及多中心随机对照临床研究的事后分析结果并不一致,存在广泛的争议,尤其是缺乏中国人群的研究资料。
　　 氯吡格雷特异性阻断ADP与血小板膜上P2Y12受体结合而抑制血小板活化,这与血管扩张刺激磷蛋白的脱磷酸化(VASP)水平相关,根据以上原理量化检测VASP的磷酸化程度并据此计算出的血小板反应性指数(PRI)可特异性地评价氯吡格雷的抗血小板效应。本研究的目的在于通过行全血流式细胞术检测血小板VASP磷酸化程度,据此计算出PRI,并使用血小板功能分析仪检测ADP诱导的血小板聚集率(ADP—Ag)以了解奥美拉唑、泮托拉唑是否降低氯吡格雷对血小板聚集的抑制率。
　　 研究方法
　　 1.病例选择:所有入选者均为2009年9月至2010年6月期间在我院进行择期冠脉支架植入术的冠心病患者或未接受介入治疗的急性冠脉综合征患者,入选条件:①入选前未服用氯吡格雷和PPIs；②具有双联抗血小板治疗的临床指征；③同意参加本研究并签署知情同意书。排除标准:2周内使用过氯吡格雷或PPIs,有血小板减少症病史(血小板小于150×109/L)或出、凝血功能异常,有肝脏疾病史、消化性溃疡病史以及妊娠女性等。
　　 2.研究分组:筛选合格的患者在留取静脉血标本供检测基础血小板活性后开始接受阿司匹林(100mg/d,既往未长期服用者加服300mg负荷量)和氯吡格雷(负荷量300mg后予75 mg/d)治疗。将患者随机分为奥美拉唑组和泮托拉唑组,分别在上述双联抗血小板治疗的基础上加用奥美拉唑20mg/d和泮托拉唑40mg/d,连续服药7天后重复抽血检测血小板活性。之后连续用药30天并观察30天内的主要不良心血管事件,包括心肌梗死、脑卒中、死亡、靶病变血运重建。同时观察消化道出血(定义为呕血、黑便或大便潜血阳性)和消化道不良反应(包括腹痛、腹胀等不适)的发生率。
　　 3.静脉血标本的采集及检测:分别于入选时(抗血小板治疗前)和治疗后第7天用9G针头抽取静脉血(不用止血带,前2毫升弃去)两管各1.8ml注入到含。0.2ml.3.8％枸橼酸钠的BD抗凝管中,轻轻摇晃,混匀后2小时内分别采用全血法流式细胞术检测VASP磷酸化水平,据此计算出PRI,并使用血小板功能分析仪检测ADP-Ag。
　　 4、实验数据采用SPSS13.0统计软件包进行统计学分析,计量资料用(x)±s表示,计数资料用频数表示。治疗前后计量资料用配对t检验,组间比较用独立样本t检验。计数资料用x2检验。取p值小于0.05为差异有统计学意义。
　　 结果
　　 1.共有60例患者入选本实验,两组均为30例。两组患者的一般资料(男性、年龄、体重指数)、合并的动脉粥样硬化危险因素及疾病(吸烟、高胆固醇血症、糖尿病、高血压病)、陈旧性心梗、可能影响抗血小板药物代谢途径的药物(血管紧张素转换酶抑制剂、钙离子拮抗剂、2C9途径他汀类药物、3h4途径他汀类药物)等基线资料对比均无统计学差异。
　　 2.与治疗前相比,奥美拉唑组治疗后7天PRI及ADP-Ag数值均明显下降且差异有统计学意义,分别为(74.06±16.28)％比(57.78±18.69)％(P=0.001),(41.84±32.66)％比(27.19±24.67)％(P=0.023)；而泮托拉唑组治疗7天后ADP—Ag数值亦显著下降差异有统计学意义,为(35.71±27.57)％比(19.85±19.79)％(P=0.008),但PRI与治疗前相比差异无统计学意义(70.38±18.52)％比(65.15±19.52)％(P=0.27)。
　　 3.两组患者治疗前和治疗后7天所测定的PRI及ADP—Ag组间比较差异均无统计学意义(P分别为0.089与0.882)。
　　 4.泮托拉唑、奥美拉唑两组治疗前后PRI及ADP—Ag的差值无统计学意义(P分别为0.096与0.08)。
　　 5.30天主要不良心血管事件:奥美拉唑组和泮托拉唑组均无主要心脏不良事件发生。
　　 6.两组消化道出血和消化道不良反应的发生率:奥美拉唑组和泮托拉唑组均无消化道出血和消化道不良反应的发生。
　　 结论:奥美拉唑对双联抗血小板治疗效应无明显影响,泮托拉唑可能具有抑制氯吡格雷的抗血小板治疗实验室效应,但上述实验室效应并未转化为临床心血管事件。