多发性骨髓瘤合并早期肾脏损害的临床分析

摘要

背景：
　　 多发性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是淋巴B细胞起源的幼稚与成熟浆细胞构成的一种肿瘤，是一种全身播散性疾病，约占血液系统肿瘤10％，其临床表现复杂，包括骨骼病变、贫血、肾脏损害、免疫功能受损及高钙血症等。肾脏损害是MM最常见的严重并发症之一，是MM患者主要死亡原因之一。有25％～50％的患者就诊时已存在肾脏损害，且近年来其发生率呈明显上升趋势。体内大量单克隆浆细胞产生的免疫球蛋白及轻链引起肾脏损害，在临床上通常表现为蛋白尿、肾小管功能异常、肾病综合征、急性肾脏衰竭和慢性肾脏衰竭。
　　 MM对肾脏能产生多种不同的影响，如在肾近端小管影响其重吸收功能、在肾远端小管形成管型及在肾小球形成轻链沉积病等。MM肾脏损害发生的主要机制是由于体内分泌大量的单克隆轻链，即本周氏蛋白从肾脏排泄，加之高钙血症、高尿酸、高黏滞综合症、脱水、感染、药物肾毒性和造影剂等多因素。尿单克隆轻链可以引起肾脏损害，形成“骨髓瘤肾”，其病理类型包括管型肾病、淀粉样变性、轻链沉积病和成人获得性范可尼综合征等。
　　 肾远端小管损伤（管型肾病）是MM肾脏损害最主要的因素，约占60％。经肾小球滤过的大量单克隆轻链超过肾近端小管的最大重吸收能力，到达肾远端小管，与塔姆-霍斯福尔糖蛋白(Tamm-Horsfall glycoprotein，THP)结合形成管型。大量的管型阻塞肾小管，长期的管腔高压状态会导致肾小球滤过率和肾间质血流降低，最终引起肾小球损害。然而有研究发现，虽然管型形成影响着管型肾病的发生发展，但尿单克隆轻链对肾小管上皮细胞的直接毒性作用在管型肾病中也起着重要作用。所以认为，MM肾脏损害是肾近端小管损伤和肾远端小管形成管型共同造成的。但在早期，尿单克隆轻链还未超过肾近端小管重吸收能力时，则以肾近端小管损伤为主。
　　 淀粉样变性和轻链沉积病都是由于骨髓瘤细胞分泌的大量单克隆免疫球蛋白及其片段异常沉积于肾组织而引起的肾脏损害，往往可见到肾小球病变，肾小球基底膜、系膜增生或结节性硬化。临床上常表现为肾病综合征。尿单克隆轻链的类型在两者间的发病率不尽相同，在淀粉样变性中多见λ型轻链，而在轻链蛋白沉积病中κ型轻链约占70％。成人获得性范可尼综合征是由于尿单克隆轻链引起的肾近端小管多种功能异常的疾病，有肾近端小管多项转运功能缺陷。临床表现为肾性糖尿病、高碳酸盐尿、全氨基酸尿、高钙尿症、肾小管性蛋白尿、肾近端小管性酸中毒等。
　　 大多数MM患者肾脏损害是很难逆转的，肾功能的恢复多在治疗最初的3个月内。有肾脏损害的MM患者，应尽快使肾功能恢复正常。特别是那些有少量轻链蛋白尿、轻度肾功能不全和高钙血症的患者，经过及早的干预治疗后，超过50％的患者肾脏损害得到改善。因此，能鉴别MM早期肾脏损害并迅速给予积极干预治疗，可以有效地逆转肾脏损害，延长患者的生存期。
　　 目前只有肾脏活检才能确切的鉴别肾脏损害的类型和程度，但因其潜在的相关风险不能作为常规检查。所以，有效可靠地鉴别MM早期肾脏损害的实验室指标是很有必要的。
　　 研究表明，MM患者中位生存时间约为34.5个月，伴有肾小球损害的MM患者中位生存时间仅为8.6个月，肾小球损害是影响患者预后的高危因素，而肾小管损害在MM的临床意义及预后还未阐明。肾小管损害表现为低分子尿蛋白如视黄醇结合蛋白(retinol-binding protein，RBP)和N-乙酰-β-D氨基葡萄糖苷酶(N-acetyl-β-D-glucosaminidase，NAG)等浓度升高。既往有研究证实低分子尿蛋白诊断MM早期肾脏损害的有效性，但其可靠性及特异性尚不清楚。
　　 目的和意义：
　　 本研究通过回顾性分析初诊的278例MM患者的临床资料，旨在评估低分子尿蛋白诊断多发性骨髓瘤早期肾脏损害的临床意义，深入研究探讨有效可靠地鉴别MM早期肾脏损害的实验室指标，并进一步研究分析MM早期肾脏损害患者的预后，以提高对MM肾脏损害的认识，特别是对于那些早期无症状的MM患者，为了能精确地确定开始治疗的时间，从而减少终末期肾脏病的发生，延长生存期。
　　 方法：
　　 1.病例选择和分组回顾性分析2004年1月至2012年5月初诊的278例MM患者的临床资料，入选的患者均无心、肝、肾及泌尿系感染等疾病，近期也未使用过肾毒性药物。将所有病例按肾脏损害分为三组:肾小球损害组(血肌酐serum creatinine Scr，≥2mg/dl)143例，肾小管损害组(Scr＜2mg/dl，RBP≥0.5 mg/L，NAG≥17.8 U/g*cr)114例，无肾小球和肾小管损害的正常组21例。
　　 2.研究内容
　　 比较3组间性别、年龄、分型、分期、血红蛋白(hemoglobin，Hb)、血清白蛋白（albumin，Alb）、尿RBP及尿NAG等临床和实验室指标的差异，进一步分析所有患者低分子尿蛋白(尿RBP、尿NAG)与血尿素氮(urea nitrogen，BUN)、血Scr、血胱抑素-C(cystatin-C，Cys-C)、内生肌酐清除率(creatinine clearance，Ccr)、24小时尿蛋白、24小时尿轻链的相关性;并分析61例行肾脏活检患者的肾小管间质病变评分与低分子尿蛋白的相关性，使用ROC曲线比较尿RBP和尿NAG对MM早期肾脏损害的诊断效果;分析随访到的219例MM患者的总生存率和中位生存时间，并比较3组间的生存时间是否存在显著差异，进一步将经过治疗后的肾小管损害组按尿RBP、尿NAG是否都恢复正常分为恢复组（22例）和未恢复组(25例)，并比较这两组和正常组3组间的生存时间是否有显著差异。
　　 3.统计学分析
　　 数据处理均用SPSS13.0软件进行统计分析。计量资料以均数±标准差((x)±s)表示，3组间比较采用方差分析或者Kruskal-Wallis H检验;计数资料给出各类别的份数及百分率，3组间率的比较采用x2检验。两变量的相关分析采用Spearman方法。生存分析采用寿命表法和Kaplan-Meier法，采用多因素COX逐步回归筛选独立危险因素。以P≤0.05为有显著性统计学意义。
　　 结果:
　　 1.MM患者的临床和实验室特征正常组、肾小管损害组和肾小球损害组在性别、年龄、血Alb和24小时尿轻链值等临床特征和实验室指标差异无统计学意义(P＞0.05)，但在分型和分期上有显著差异。肾小球损害组的Hb显著低于正常组、肾小管损害组(P＜0.05);肾小管损害组和肾小球损害组的24小时尿蛋白值显著高于正常组(P＜0.001);3组间尿RBP、尿NAG有显著差异（P值均＜0.05），肾小球损害组尿RBP显著高于肾小管损害组，而尿NAG显著低于肾小管损害组，两组尿RBP和尿NAG显著高于正常组。
　　 2.MM患者尿RBP、尿NAG与血BUN、血Scr、血Cys-C、Ccr、24小时尿蛋白、尿轻链的相关性分析尿RBP与血Scr、血BUN、血Cys-C、24小时尿蛋白呈正相关（相关系数依次为r=0.74; r=0.61; r=0.61;r=0.31），与Ccr呈负相关（r=-0.66）;而尿NAG与24小时尿蛋白、Ccr呈正相关(r=0.36; r=0.17)，与血Cys-C呈负相关(r=-0.23)。
　　 3.MM患者尿RBP、尿NAG与肾小管间质病变的相关性分析对肾小管间质病变程度（4个级别）的尿RBP和尿NAG进行Kruskal-wallis H检验，结果显示:4个组别尿RBP不全相同(H=23.58，P＜0.01)，然而，4个组别尿NAG没有显著差异(P＞0.05);肾小管间质病变与尿RBP显著相关(r=0.60，P＜0.01)，与尿NAG相关性较弱(r=-0.26，P=0.05);以肾活检病理结果为基础用ROC曲线描述出两种低分子尿蛋白曲线下面积，尿RBP的ROC曲线下面积为0.84(P＜0.01)，而尿NAG为0.64(P=0.17)。
　　 4.生存分析
　　 随访到的219例MM患者3年的总生存率为42％，总的中位生存时间为29.9个月。正常组、肾小管损害组和肾小球损害组的3年的总生存率分别为88％、39％、38％，正常组的中位生存时间（55.8个月）与肾小管损害组（29.4个月）、肾小球损害组的(26.1个月)有显著差异（P值均＜0.05），而肾小管损害组与肾小球损害组的中位生存时间无显著差异(P＞0.05)。经治疗后肾小管损害组中尿RBP、尿NAG恢复组的中位生存时间（50.2个月）与未恢复组的（27.9个月）有显著差异(P＜0.05)，而恢复组的中位生存时间和正常组的无显著差异(P＞0.05)。采用多因素COX逐步回归筛选独立危险因素，结果示:血Alb（回归系数B=0.498，相对危险度RR=1.645，P=0.030）和血Scr(B=0.560，RR=1.751，P=0.014)是影响MM患者生存期的独立预后因素。
　　 结论：
　　 1.证实了低分子尿蛋白（尿RBP、尿NAG）诊断MM早期肾脏损害的有效性。
　　 2.进一步证实了低分子尿蛋白诊断MM早期肾脏损害的可靠性。
　　 3.尿RBP与肾小管损害有明显的相关性，与尿NAG相比能更好地反映肾损伤的程度，并且特异性更高。
　　 4.MM患者肾脏损害程度越重其预后可能越差。
　　 5.早期肾脏损害经治疗后恢复的MM患者的预后可能较未恢复的好，且与无肾脏损害患者的预后差别不大。

目录

摘要

第一章 论文部分

一 前言

(一)多发性骨髓瘤肾脏损害的部位

(二)多发性骨髓瘤肾脏损害的发生机制

(三)肾功能指标检测对MM早期肾脏损害的诊断价值

(四)多发性骨髓瘤肾小球损害患者的预后

(五)诊断MM早期肾脏损害的意义

二 材料和方法

1 病例选择和分组

2 诊断及分期标准

3 实验室检查

4 肾组织病理学检查、肾组织病理类型定义及肾小管间质病变半定量评分标准

5 随访

6 统计学分析

三 结果

1 患者的临床和实验室特征

2 MM患者尿RBP、尿NAG与血BUN、血Scr、血Cys-C、Ccr、24小时尿蛋白、24小时尿轻链的相关性分析

3 MM患者尿RBP、尿NAG与肾小管间质病变的相关性分析

4 生存分析

四 讨论

五 结论

参考文献

第二章 综述部分

中英文缩写词

成果

致谢

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