CEA、CA19-9和CA72-4联检鉴别结直肠癌与非癌疾病诊断价值的评价

摘要

目的:
　　在发达国家，结直肠癌患者的死亡风险为5％，占所有肿瘤患者的15％[1]。在亚洲的发展中国家，其发病率还在不断的攀升，因此，结直肠癌的筛查变得尤为重要。结肠镜检查是一种很好的确诊结直肠癌的方法，但是，由于检查过程引起的不适感或是检查的禁忌症使得不是所有的的患者都能接受这种检查。此外，如果所有出现下消化道症状的患者都接受结肠镜检查，那将会耗费巨大的医疗资源，相比之下，联合检测肿瘤标志物由于较小的创伤和几乎没有禁忌症（只需要抽血化验）而更易于被患者接受，因此，很有必要辨别清楚那些出现下消化道症状的患者中，哪些才是罹患结直肠癌的高危人群。大便潜血试验和钡剂灌肠双对比造影在结肠癌筛查中已广泛应用，但都因较低的敏感性使其诊断价值而受到影响[2-3]。胃肠肿瘤标志物包括癌胚抗原(CEA)，糖链抗原19-9(CA19-9)和糖链抗原72-4(CA72-4)在临床上也普遍应用，这些肿瘤标志物在一些结直肠癌患者有升高，但要进行大规模的人群筛查同样因为其较低的敏感性而使其使用价值受到限制[4-6]。临床实践中可通过选择性筛查和联合检测两种方法来提高诊断的准确性[7-8]，但通过这两种方法探索如何提高胃肠肿瘤标志物对结直肠癌诊断价值的相关研究目前还很少，本研究的目的就是对具有下消化道症状的患者中，选择一些常见的临床表现结合年龄段因素，联合检测CEA、CA19-9和CA72-4进行亚组分析，进而评估这些肿瘤标志物在特定人群中结直肠癌的诊断价值。
　　对象:
　　本研究选择2008年2月至2012年2月在我院消化内科因下消化道疾病住院的病人1737例，789为例结直肠癌患者，其中男性596例，女性193例，平均年龄（57±13）岁;948例为良性下消化道疾病患者，其中男性444例，女性504例，平均年龄(51±17)岁。所有入选对象均检测了血清肿瘤标志物CEA、CA19-9和CA72-4。患者具备一条以上以下特点为排除标准:1）入院时确诊为肝癌或者是胰腺癌;2）未能最终确诊是或是已确诊不是胃肠道疾病患者;3）已确诊是结直肠癌患者并且已接受化疗或者外科手术治疗的。所有入选的诊断为结直肠癌的患者均有活检病理学和组织细胞学检查予以确诊。
　　方法:
　　1.数据收集和定义:临床数据收集内容包括:年龄，性别，症状（便血，腹痛，腹胀，腹泻，便秘，里急后重和体重减轻）。便血的定义是指鲜血来至于结肠或直肠;体重减轻是指整体体重减轻并经过二分类变量定义;便秘是指排便困难。在临床实践中[4，9，10]所取的血清肿瘤标志物临界参考值分别为:CEA＞5.0ug/L，CA19-9＞37U/mL，CA72-4＞6.9U/mL。
　　2.亚组分析方法:将结直肠癌患者和良性下消化道疾病患者临床症状进行对比，结直肠癌高危因素经过多因素logistic回归分析。亚组分析划分年龄段（＜40岁，≤50岁，＞50岁）结合各种表现症状，此外，亚组做年龄变化趋势的分析时取10岁为变化增值基数。CEA+CA19-9+CA72-4联检的敏感性、特异性和诊断准确率使用受试者工作特征曲线(ROC)来描述。
　　3.统计分析:三种肿瘤标志物分析前进行对数转换，所有变量在单变量分析(P＜0.10)后，引入后续多变量分析。对于所有分析，P≤0.05比值比(OR)≥1则被认为具有显著性统计学意义。
　　受试者工作特征曲线（ROC）的获得基于logostic回归模型的预测概率。临界参考值的选取基于最高约登指数（敏感度+特异度-1）。依据Liu J等[11]所描述的方法，模型预测高于临界参考值的提示为罹患结直肠癌。研究的所有分析均由SPSS-13.0(SPSS Inc，Chicago，IL)完成，双侧P≤0.05为差异有显著性的统计学意义。
　　结果:
　　1.研究对象和组成:本研究纳入了948例结直肠癌患者和789例良性下消化道疾病患者。腹痛，体重减轻和便血是两组最常见的临床表现症状。体重减轻的敏感性为40.1％，特异性为79.2％，便血的敏感性为54.5％，特异性为77.2％，结直肠癌患者血清中肿瘤标志物CEA，CA19-9和CA72-4水平升高的分别占33.0％，23.1％和16.5％，而在良性下消化道疾病患者中则分别占2.6％，2.7％和5.7％。三个指标水平同时都升高的患者中结直肠癌占47.6％，而良性下消化道疾病占10.3％，结直肠癌患中至少有两个肿瘤标志物水平升高的占20.5％，而在良性下消化道疾病患者中占0.6％。虽然所有血清肿瘤标志物的敏感性很低但特异性却非常高，特别是当有两个或三个血清肿瘤标志物水平同时升高时更为明显，结直肠癌的特异性达到了99-100％。
　　2.结直肠癌相关高危信号:诊断结直肠癌的相关因素采用多变量分析（单变量分析P≤0.10时）包括了:年龄，性别，便血，腹痛，腹胀，腹泻，便秘，体重减轻，lnCA72-4，lnCA19-9和lnCEA。多变量logistic回归分析显示以下为诊断结直肠癌的高危因素:男性，便血，腹泻，体重减轻，lnCA72-4，lnCA19-9和lnCEA。二分类变量便血和体重减轻比值比(OR)＞2，并且还纳入后续的多变量分析，其它还包括四个连续变量(年龄，lnCA72-4，lnCA19-9和lnCEA)。
　　3.诊断准确性分析一临床症状和年龄亚组:1737例患者根据临床症状和年龄段（＜40岁，≤50岁，＞50岁）分组进行亚组分析。同时有便血和体重减轻的患者联检CEA+ CA19-9+ CA72-4总ROC曲线下面积(AUC)为0.79，其中＜40岁年龄组AUC为0.93，≤50岁年龄组为0.86，＞50岁年龄组为0.74。特别需要指出的是，三种肿瘤标志物中只有CEA有助于Logistic回归模型诊断结直肠癌。因此，在这个亚组患者中，我们只需要考虑再检测CEA即可得到相似的效果。
　　单纯有体重减轻患者组总AUC为0.82，其中＜40岁年龄组AUC为0.88，≤50岁年龄组为0.85，＞50岁年龄组为0.77。
　　仅有体重减轻没有便血的患者联检CEA+ CA19-9+ CA72-4总AUC为0.72，并不能提高诊断价值，即便不考虑年龄因素同样不能提高其诊断价值。
　　联检CEA+ CA19-9+ CA72-4的总AUC＞0.8的亚组，提示联检有助于提高诊断的准确性。敏感度和特异度的计算均取最高约登指数（敏感度+特异度-1）所设置的临界参考值得出。在本研究所有患者中，单测和联合检测CEA的敏感性和特异性分别是49.7％、86.3％和51.8％、87.4％。有便血且年龄≤50岁组患者的敏感性上升至68.3％但特异性却明显降至66.7％。然而，组合的敏感性和特异性分别在一些亚组的患者中表现出相对提高。
　　4.诊断准确性分析—年龄亚组:研究发现，对于≤21岁的患者与＞80岁的患者情况是一样的，CEA无论是单独检测还是联合检测三种肿瘤标志物其AUC均＜0.7，且95％可信区间(CI)很宽（可能是由于样本量太小）。30岁-80岁年龄段的患者CEA无论是单测还是联检的AUC都没表现出明显的与年龄变化相应的改变，但是在20-30岁年龄段患者联合检测CEA+CA19-9+ CA72-4与单测CEA相比AUC明显提高(0.89vs0.71，p=0.006)，特别是20-30岁年龄段的男性患者三种肿瘤标志物联检的AUC甚至达到了0.96。
　　结论:
　　通过本研究我们发现，在患有下消化道疾病的患者中，本研究中所纳入的症状是这类患者最常见的临床表现，联合检测CEA+CA19-9+CA72-4对区分结直肠癌与非癌疾病可能有较好的价值，而且更容易被大多数的患者接受，但由于本研究样本量较小，统计上可能存在偏倚，因此，要将研究的结论进一步推广到群集筛查，进一步的研究还很有必要，此外，更多的高敏感性和特异性的诊断标志物还有待于我们去探索和发现。

目录

摘要

第1章 引言

第2章 资料与方法

2．1 研究对象

2．2 研究方法

2．3 统计分析

第3章 结果

3．1 研究对象和组成

3．2 结直肠癌相关高危信号

3．3 诊断准确性分析—临床症状和年龄亚组

3．4 诊断准确性分析—年龄亚组

第4章 讨论

第5章 总结与展望

5．1 小结

5．2 展望

参考文献

综述 肿瘤标志物联检在结直肠癌诊断中价值

攻读硕士期间成果

附录

致谢

声明