调强放射治疗计划的自动质量控制方法研究

摘要

放射治疗(Radiation Therapy)是肿瘤治疗的三大手段之一，其基本目标是实现治疗增益比的最大化，即最大限度将射线剂量集中到靶区(Planning TargetVolume，PTV)，在杀死肿瘤细胞的同时，使周围正常组织(Normal Tissue)和危及器官(Organs at Risk，OARs)少受或免受不必要的照射。当前临床放疗中首选的技术手段为调强放射治疗，其实现原理是通过多叶准直器(Multi-leafCollimator，MLC)调制出强度不均匀的光子注量分布，从而得到更适形的靶区高剂量分布以及更好的危及器官避让。调强放射治疗技术的实现基础是逆向优化算法和多叶准直器。调强放射治疗计划的生成过程为，给定目标剂量分布后，交由逆向优化算法计算出可产生该剂量分布的光子注量分布，再通过子野分割，生成可产生该光子注量分布的多叶准直器叶片控制序列，从而得到满足目标剂量分布要求的临床执行方案。根据多叶准直器控制序列的生成方式不同，调强放射治疗可分为静态调强和动态调强。
　　由于患者个体具有差异性，不同的解剖结构会使得相应计划具有不同的剂量学特性，因此，理想的调强放射治疗计划是针对每位患者设计出其最可能达到的最优计划。然而，实现这一目标的计划设计过程相对复杂，患者经过CT扫描获取了可以较为清晰反应其内部解剖结构的CT图像后，放疗医生在其基础上勾画出感兴趣区域，即靶区和危及器官，放疗物理师/剂量师在临床规范的指导下，对射野进行放置，随后设置器官权重因子、剂量-体积约束项及约束条件，交由放射治疗计划系统（Treatment Planning System，TPS）进行剂量计算和计划优化，生成约束目标下的当前计划，之后再检查当前计划是否可以满足临床规范给定的标准，是则继续判断该计划是否己为最优计划，最优计划的判断是查看当前计划较之前计划是否已经没有足够的改善空间，若有则认为当前计划还未达到最优状态，如当前计划还未达到最优状态或不满足临床规范标准时，需返回之前步骤继续调整计划优化参数，直到计划达到最优状态为止。
　　因此，针对上述临床放疗计划质量的不确定性，为了有效保障患者的优质治疗，方便不同医疗单位间放疗技术经验交流及资源共享的开展，并为部分对放疗计划质量有较高要求的临床研究提供可靠数据来源，建立相关科学的模型，开发有力的系统工具，将对调强计划进行质量控制具有重大的科研价值和较强的临床意义。
　　目前针对该课题的研究尚处于初级阶段，但同时也是当前领域的一大研究热点。由临床放疗计划设计流程可知，计划产生质量不确定性的根本原因有:1）计划优化算法的性能局限性;2）优化参数的事先未知性。因此根据不同产生原因，实现计划质量控制的解决方案也可大致分为基于计划再优化方法的计划质量控制和基于经验学习的计划质量控制。关于计划再优化方法进行计划质量控制，由于当前临床较为常用的计划优化目标函数是基于器官权重因子的，有研究表明，使用该种形式的优化目标会使解空间局限在部分Pareto平面上，而如果将其改写为基于体素权重因子的形式，便可释放同一器官的不同体素调整自由，扩大解空间范围，变成整个Pareto平面，从而可生成较原方式质量更优的计划。计划再优化方法可改进计划质量这一结论已被多篇文献证实，但应用该方法进行相关计划质量控制的报道则不多见。当前常用的计划质量控制方法主要集中在基于经验学习的应用，其主体思想是通过科学收集、学习并提炼过往计划经验，总结规律，建立关联，从而应用于新患者案例中。
　　针对以上解决方案和研究现状，本论文在相关文献调研的基础上，展开了较为深入的研究，主要内容包括:
　　1)采用基于体素权重因子的优化目标函数，基于已有的体素权重因子自动调节的计划再优化方法，开发实现了一套可方便快速、准确高效进行临床放疗计划QC的系统（称为TPS-QC系统）。一个临床放疗计划提交后，系统会在2分钟内自动生成针对该提交计划的质量评估报告，报告内容包括提交计划的质量判定结果以及判定依据。对判定合格的计划进行保留;对判定不合格的计划，使用TPS-QC系统重新生成的新计划进行取代，从而达到质量控制的目的。系统的功能性和准确性已通过25例临床子宫颈肿瘤患者的IMRT计划和5例人为制作的质劣子宫颈肿瘤患者IMRT计划得以验证。
　　TPS-QC系统所采用的计划再优化方法是一种基于体素权重因子调节的再计划方法，通过将传统的基于器官权重因子的优化目标函数进行改写，扩展了优化目标搜索解空间，增大了寻找质优计划的几率。在该优化算法的基础上本文添加了计划临床规范导入、计划质量评估报告生成等计划QC相关模块，将其整合成了一套用于临床放疗计划质量控制的系统（TPS-QC系统）。计划临床规范导入模块作为数据初始处理模块从用户导入的临床规范中提取具体剂量学指征项及目标等信息用作后续计划质量判定。一个放疗计划导入到TPS-QC系统后，系统会自动生成对应的可能质优计划，计划质量评估报告生成模块通过比较提交计划与质优计划的剂量学指征项对应值，查看两组数据统计学差异显著与否的可信度大小p，判定提交计划的质量优劣，与质优计划差异显著的被判为质量不合格计划，不显著则为质量合格计划。质量评估结束后，TPS-QC系统自动生成对应计划的质量评估报告，报告内容包括计划质量的判定结果以及判定依据，其中判定依据包括提交计划与质优计划的DVHs对比图，以及两计划间的剂量学指征项值比较表。最后对判定合格的计划予以保留，使用系统生成的质优计划取代判定不合格的计划，从而实现质量控制的目的。
　　为了验证TPS-QC系统的可行性与有效性，本文选取了25例临床子宫颈肿瘤患者的IMRT计划和5例人为制作的质劣子宫颈肿瘤患者IMRT计划作为测试对象，分别提交至TPS-QC系统中，查看系统生成的质量评估报告结果。结果显示，TPS-QC系统判定25例临床子宫颈肿瘤患者的IMRT计划均是合格计划，人为设定的5例质劣计划均为不合格计划。TPS-QC系统的判定结果与实际计划质量的高度一致，初步验证了其作为治疗计划质量控制的可行性与准确性。
　　该工作较早实现了基于体素权重因子再优化方法进行放射治疗计划自动质量控制的设想并开发了一套临床可用的TPS-QC系统。所开发系统操作简单，处理速度快，用户只需要导入IMRT计划，便可在2分钟内获得该计划的质量评估报告。不仅如此，系统还可自动地为质量不合格的计划设计质优计划，免除了物理师/剂量师重新调整计划的麻烦，为下一步的临床应用奠定了充分的基础。
　　2)基于经验学习的计划质量控制方法，针对目前相关研究中存在的剂量特性临床针对性不强以及只考虑单种危及器官几何特性对剂量的影响等局限性，提出了一种综合考虑患者多个危及器官几何结构特性对放疗计划最相关剂量学指征项影响的关联模型，初步实现了治疗计划的自动质量控制。该关联模型可以根据一个新患者的几何结构预测其对应的质优放疗计划剂量学指征项的值，通过比较当前计划所提取剂量学指征项值与模型预测值，判断计划质量的优劣，对质优计划进行维持，质劣计划驳回改进，达到治疗计划质量评价与控制的目的。模型的建立使用了50例前列腺患者的VMAT计划，其可行性与准确性通过使用另20例临床计划得以验证。
　　首先，选择与患者疗效最为相关的计划剂量学指征项(Dosimetric Endpoints，DEs)作为计划剂量学特性，也是关联模型的输出;其次，根据计划剂量学指征项的物理意义，提取多个危及器官的dDTHs（Differential Distance-to-TargetHistogram）组合作为患者几何特性以及模型输入，其中dDTH是Binbin Wu于2009年提出的一种用于描述单个器官与另一器官(如PTV)相对位置关系的描述子OVH（Overlap Volume Histogram）的差分形式。接着，使用线性关联模型建立患者几何结构特征输入量和计划剂量学特性输出量之间的关系，并利用二次泛函平滑项与保真项的目标函数进行线性拟合求解。在训练样本时，为处理过拟合问题以及防止样本奇异点可能带来的模型误差较大的问题，采用改进的bagging集成学习算法，确定最终模型参数。为验证该方法的可行性，本文搜集了50例前列腺患者的VMAT计划作为训练样本，另20例作为验证样本。
　　训练样本的拟合结果表明，模型可准确地建立患者几何结构与计划剂量学特性间的关联，标准差在3％以内，拟合误差小。根据拟合误差分布，选择2σ作为置信度，建立了基于预测误差的计划质量评价机制。
　　该工作较早提出了以临床效应最相关的计划剂量学指征项为计划剂量学特性，在这一目标的引导下，充分考虑了多器官几何特性对其的影响，建立了准确、高效的预测模型。除此之外还提出了一种便捷的量化计划质量的评估机制，通过将预测模型和量化的质量评估机制进行有效结合，自动实现了计划的质量控制。
　　高质量的临床计划是保障放射治疗技术朝着更精准更高效的科学研究方向进行的先决条件，也是确保患者接受优质治疗的关键途径，在计划实施于患者前，对其进行有效的质量评价与控制，具有重要的科研价值和临床意义。本文围绕当前领域这一热门研究方向展开了科学研究，并取得了一些初步研究成果，未来还有待进一步的改进与提升。

目录

摘要

第一章 绪论

1．1 肿瘤放射治疗技术的发展

1．2 调强放射治疗技术的实现和计划设计

1．3 调强放射治疗计划质量的不确定性

1．4 放射治疗计划质量控制方法的研究现状

1．5 论文主要内容及结构

参考文献

第二章 放射治疗计划质量控制方法

2．1 基于体素权重因子再优化的计划质量控制方法

2．2 基于经验学习的计划质量控制方法

2．3 小结

参考文献

第三章 基于体素权重因子再优化的计划自动质量控制方法

3．1 引言

3．2 实验材料和方法

3．3 实验结果

3．4 小结与讨论

参考文献

第四章 基于患者几何结构和剂量学特性的放疗计划质控方法

4．1 引言

4．2 实验材料与方法

4．3 实验结果

4．4 小结与讨论

参考文献

第五章 总结与展望

5．1 总结

5．2 展望

攻读博士期间的研究成果

致谢

声明

统计学审稿证明