氨基末端脑钠肽前体预测早产儿症状性动脉导管未闭的价值

摘要

若动脉导管内血流分流量小，患儿在临床上可无任何症状，称为无症状性PDA;若动脉导管内血流分流量大，使循环血量的变化超过机体代偿极限时，患儿会出现一系列临床症状及体征，如喂养困难、多汗、气促，胸骨左缘闻及收缩期或连续性杂音、心前区搏动明显、水冲脉、胸片提示肺充血或心脏增大等，称为症状性动脉导管未闭(symptomatic patent ductus arteriosus，sPDA)[7，8]，甚至严重的sPDA患儿可出现心力衰竭。sPDA早产儿可能由于体循环血流量减少，终末器官（脑、胃肠道等）血流灌注量减少，使终末器官受影响，出现脑室内出血、新生儿坏死性小肠结肠炎等早产儿并发症，甚至危及生命[4，9，10]。不仅仅如此，研究发现慢性肺疾病、脑室周围白质软化等早产儿远期并发症均与sPDA存在一定的相关性[11]。
　　鉴于PDA对早产儿近、远期预后的不良影响，对通过限液、机械通气等保守治疗无效的sPDA早产儿，国内外通常使用非选择性前列腺素合成酶抑制剂关闭动脉导管，以减少行手术治疗的必要性。但是，布洛芬、吲哚美辛等非选择性前列腺素合成酶抑制剂对消化系统、神经系统、泌尿系统均存在一定的副作用，再者，由于早产儿动脉导管存在自然关闭的可能，过早药物干预，可能导致早产儿过度治疗，增加早产儿出现药物不良反应的风险;若当确诊为sPDA才进行干预，不仅可能导致sPDA早产儿暴露于心脏高负荷的危险因素的时间延长，增加出现心功能障碍的概率，也可能使sPDA早产儿更长时间地受肺血量增加刺激，延长机械通气时间，使慢性肺疾病、早产儿视网膜病变等并发症的发生率升高，严重地影响早产儿的预后。因此，药物干预的时机选择显得尤为重要，需慎重考虑。
　　近年来， B型利钠肽(brain natriuretic peptide，BNP)成为早期预测sPDA指标之一。于1988年，BNP由日本学者TetsujiSudoh首次分离获得，自此以后，国内外学者更加深入研究BNP。BNP主要由心室肌细胞合成并分泌，是当心室容量及压力负荷升高及心室壁受牵拉，心室肌受刺激产生的前B型利钠肽原前体的多肽经2次酶解后形成的有活性蛋白质[12-15]，是诊断心力衰竭的特异性生化标志物。新生儿分娩后，随着脐带的结扎，新生儿由胎儿循环转换为生后循环，左心室压力与容量负荷增加，同时，新生儿肾脏清除功能发育未完善，导致新生儿生后BNP合成及分泌增加。因此，正常的新生儿出生后血液BNP浓度逐渐升高，于出生后第1天升至最高水平，之后开始逐渐下降并渐趋稳定水平[14,16]，但新生儿持续肺动脉高压、脓毒血症、窒息等会影响BNP血清浓度[14,17，18]。 Byung MC[8]等在胎龄24-33周早产儿研究中发现，sPDA组早产儿生后第3天的血清BNP水平高于非症状性PDA(asymptomatic patent ductus arteriosus，asPDA)组，差异具有统计学意义，血清BNP诊断sPDA的受试者工作特征曲线(receiveroperating characteristic curve，ROC曲线)下面积大，约0.997(95％CI0.991-1.004)，以1110ng/l为截断点的敏感性、特异性分别高达100％、95.3％。国外多个研究显示，BNP是量化动脉导管分流量的有效指标。Byung MC[8]等发现BNP与反映动脉导管分流量的指标—左房内径与主动脉根部内径比值（left atrial/aortic rootdiameter，LA/AO）呈正相关关系（r=0.726; P＜0.001）;Joon Sik Ki[17]等亦研究显示BNP与LA/AO呈高度正相关，相关系数为0.812(P＜0.001)。
　　氨基末端脑钠肽前体(amino-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP)与BNP具有相似特性，均是由同一前体蛋白在内切酶的作用下裂解而成，以1∶1的比例释放入血液。但BNP为有活性的蛋白质，半衰期较短，仅约22min，室温条件下仅可稳定约24小时，与BNP清除受体结合丧失生物活性，经肾脏清除，而NT-proBNP则无生物活性，半衰期长达120min，室温下可稳定超过72小时，经肾脏清除[12,14，16，19]。因此，NT-proBNP半衰期更长、检测方便、检测时间窗更宽，在肾功能正常情况下，推测NT-proBNP可替代BNP作为预测早产儿sPDA出现的血清学指标，反映心室功能障碍与心脏容量过度负荷，量化早产儿动脉导管分流量。
　　在国内文献中，探讨NT-proBNP与超声指标关系以及NT-proBNP早期诊断sPDA的价值的报道甚少。因此，本研究前瞻性研究sPDA早产儿的临床表现进展的同时，分析NT-proBNP与超声心动图指标相关性，以及早产儿血液NT-proBNP浓度预测sPDA的敏感度及特异度，探讨早期NT-proBNP水平对预测sPDA的临床价值。
　　研究目的:
　　1、探讨单纯以临床症状识别sPDA的时效性。
　　2、分析NT-proBNP与超声心动图指标的相关性。
　　3、研究NT-proBNP预测出生胎龄≤32周早产儿发生sPDA的价值，并获得NT-proBNP预测sPDA出现的最佳诊断值，指导临床早期识别sPDA的出现，及时干预，减少并发症的发生，改善预后。
　　研究方法:
　　选择于2014年6月1日至2015年4月30日于广东省中山市博爱医院出生或出生后24小时内入院、出生胎龄≤32周，并于出生后48小时内检查超声心动图，确定存在动脉导管的早产儿为研究对象。记录研究对象的出生胎龄、出生体重、性别、出生日期、入科时间、出生方式、Apgar评分等一般资料，观察研究对象住院过程中是否出现新生儿呼吸窘迫综合征、新生儿坏死性小肠结肠炎、脑室内出血、肺炎等疾病，记录早产儿确诊为sPDA前每日液体入量以及是否使用肺表面活性物质，监测早产儿呼吸状况情况、心脏杂音、水冲脉或心前区搏动明显、血压等临床表现，记录早产儿胸片是否提示肺血增多征象及心胸比例增大。于出生后第3天及第5天检测早产儿血清NT-proBNP水平并行超声心动图以检查动脉导管管径、动脉导管血流方向、LA/AO，根据患儿临床表现、超声心动图结果分为sPDA组及asPDA组。
　　统计方法:分析单纯以呼吸状况情况、心脏杂音、水冲脉或心前区搏动明显、血压、胸片等表现识别早产儿sPDA的时效性;采用SPSS20.0统计软件进行分析。正态分布的计量资料以均数±标准差（(x)±s）描述，方差齐者组间比较采用成组t检验，方差不齐者组间比较采用Wilcoxon秩和检验;非正态分布计量资料以中位数及四分位数[M(P25，P75)]描述，组间比较采用Wilcoxon秩和检验;计数资料以例数和百分率(％)描述，组间比较采用卡方检验或Fisher确切概率法;NT-proBNP水平与超声指标关系采用双变量相关分析;比较两sPDA组及asPDA组早产儿组间相同日龄血清NT-proBNP水平，ROC曲线确定血清NT-proBNP水平预测sPDA的敏感性、特异性。P＜0.05为有统计学意义。
　　研究结果:
　　本研究共69例早产儿纳入研究，其中sPDA组13例，男9例，女4例，胎龄30.0±1.7周，出生体重1367±249 g;asPDA组56例，男32例，女24例，胎龄30.8±1.4周，出生体重1454±265 g。sPDA组中，13例早产儿生后2～7天（平均3.7天）出现sPDA早期征象（心前区杂音、心前区搏动明显、呼吸恶化、心率加快等症状之一），生后7～16天（平均11天）才被诊断为sPDA。11例早产儿应用布洛芬干预治疗后，临床症状均好转，其中7例(64％)动脉导管关闭，另外4例(36％)动脉导管管径缩小。生后第3天，血清NT-proBNP水平与动脉导管管径、LA/AO呈正相关关系（分别r=0.856、0.713，均P＜0.05）;生后第5天，血清NT-proBNP水平与动脉导管管径、LA/AO呈正相关关系（分别r=0.528、0.721，均P＜0.05）。生后第3天、第5天，sPDA组早产儿血清NT-proBNP水平均高于asPDA组，差异有统计学意义(P＜0.05)。生后第3天血清NT-proBNP诊断sPDA的ROC曲线下面积为0.949（95％CI:0.892～1.000，P＜0.001），临界值为27035 pg/mL，约登指数为0.869，敏感度为92.3％，特异度为94.6％，阳性预测值为80.0％，阴性预测值为98.1％;生后第5天血清NT-proBNP诊断sPDA的ROC曲线下面积为0.924（95％CI:0.848～1.000，P＜0.001），临界值为6411pg/mL，约登指数为0.852，敏感度为92.3％，特异度为92.9％，阳性预测值为75.0％，阴性预测值为98.1％。
　　研究结论:
　　单纯以临床表现识别sPDA，存在延迟诊断的风险，可能会延长sPDA早产儿暴露于肺血量增加、心脏高负荷等危险因素的时间，影响sPDA早产儿预后。
　　NT-proBNP可能是动脉导管分流量的量化指标。
　　胎龄小于或等于32周的早产儿生后第3天及第5天血清NT-proBNP水平的检测均有助于早期预测sPDA，第3天及第5天预测sPDA的最佳预测值分别为27035 pg/mL、6411 pg/mL。

目录

摘要

第一章 前言

第二章 资料与方法

2．1 研究对象

2．2 分组

2．3 sPDA早期征象标准

2．4 资料收集

2．5 研究对象超声心动图检查

2．6 血清NT-proBNP含量检测

2．7 统计学分析

第三章 研究结果

3．1 一般资料分析

3．2 sPDA组临床资料分析

3．3 NT-proBNP与超声指标的相关分析

3．4 sPDA组与asPDA组血清NT-proBNP值的比较

3．5 ROC曲线分析

第四章 讨论

4．1 临床症状早期识别sPDA的时效性

4．2 NT-proBNP量化动脉导管分流量

4．3 NT-proBNP预测早产儿sPDA的价值

第五章 结论

参考文献

本研究创新点

本研究不足之处

攻读硕士期间发表的文章

致谢

声明