基于肿瘤免疫微环境的胃癌患者预后因素分析及死亡预测模型构建

摘要

研究目的: 胃癌患者的免疫浸润状态和临床预后息息相关。本研究的目的是：(1)构建和评估可用于胃癌患者预后预测的免疫评分模型;(2)构建和评估可用于个体化预测胃癌患者死亡风险的列线图模型。 研究方法: 在公共基因芯片数据库GeneExpression Omnibus中下载胃癌患者的基因芯片表达谱及相应的临床病理资料与预后数据，并利用CIBERSORT算法平台解析肿瘤组织中22种免疫细胞的构成分数;将上述患者按照7∶3的比例分层随机分为训练队列与验证队列，进而通过LASSO COX回归模型对上述免疫细胞进行筛选以建立免疫风险评分模型(Immune risk score，IRS)，并在验证队列与总体患者队列中对IRS的预测效能进行评估验证;最后，基于IRS与患者临床病理参数，我们在训练队列中建立预测个体化预测胃癌患者死亡风险的列线图模型，并同样于验证队列及总体患者队列中对列线图的预测准确性及符合度进行评估验证。 研究结果: 1.IRS模型的建立与评估：通过LASSO COX回归模型，我们在训练队列中筛选出11种免疫细胞用于建立免疫评分模型IRS，单因素生存分析表明IRS模型在总生存方面可将胃癌患者显著区分为高危组和低危组，且多因素分析表明IRS为独立预后因素。受试者工作特征曲线分析显示IRS模型对2、3、5年生存率的预测均有良好的价值。验证队列及总体患者队列的结果亦支持了我们的发现。 2.列线图模型的建立与评估：根据训练组多因素分析结果，我们使用R软件构建列线图模型对胃癌患者的死亡风险进行个体化预测。采用Bootstrap自抽样方法对列线图模型进行内部验证后得到C指数为0.77，显著优于第6版TNM分期(P＜0.001)。校正曲线显示，列线图与实际观察间是高度一致的。决策曲线分析显示，列线图预后模型较TNM分期系统拥有更好的临床应用价值。除此之外，验证队列与总体患者队列的结果均支持了我们的这些发现。 研究结论: 1.我们提出的IRS免疫评分模型是胃癌患者总生存的独立预后因素;2.和过去已有的TNM肿瘤分期系统比较，以临床病理参数和IRS为基础的列线图模型可以更加准确地个体化预测胃癌患者的预后，在临床应用上更具价值。

目录

摘要

第一章前言

第二章材料与方法

1、胃癌组织基因表达芯片及相应临床数据的获取

2．芯片数据的处理及免疫细胞的评估

3．人口学变量及临床变量的收集与处理

4．统计学方法

4．1一般统计方法

4．2免疫风险评分模型的构建及验证

4．3列线图模型的构建及验证

第三章结果

1．基因阵列检索结果

2．CIBERSORT在不同芯片中的解析情况

3．患者的基本情况

3．1总体患者的基本情况

3．2训练组及验证组患者临床特征比较

4．IRS在训练组中的构建与效能检测

4．1肿瘤微环境中免疫细胞的浸润情况

4．2免疫细胞的单因素生存分析

4．3 IRS在训练组中的构建及预后预测作用

5．IRS在验证组与总体患者中的预后预测作用

6．IRS在总体患者中的亚组分析

7．IRS与TNM分期在预后预测能力中的对比分析

8．列线图模型的建立及评估

8．1训练组中列线图模型的建立及评估

8．2 验证组及总体患者中列线图模型的评估

9．IRS与辅助化疗相关性的初步探讨

9．1 IRS与化疗对胃癌患者OS的交互影响分析

9．2包含化疗数据的列线图模型建立

10．IRS与患者临床病理特征及分子特征的相关性分析

第四章讨论

1．多种免疫细胞影响胃癌患者的预后

2．IRS模型是重要的胃癌患者OS预测指标

1．IRS可有效补充TNM分期提供的预后信息

3．IRS对胃癌患者辅助化疗效果具有一定的指示作用

4．IRS与ACRG分型的相关性及意义

5．本研究的局限性

第五章结论

参考文献

缩写词简表

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致谢

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