水相/非水相毛细管电泳中环糊精手性拆分β-受体阻滞剂机理研究

摘要

β-受体阻滞剂(β-blockers)等手性药物的不同对映异构体在药效学、药理学性质上存在着巨大的差异，因此其手性拆分已成为药学研究与制药工业研究的焦点之一。毛细管电泳法(Capillary electrophoresis，CE)以其柱效高、速度快、样品和溶剂消耗量小等优势被广泛应用于手性药物的拆分。相较于传统的水相毛细管电泳(Aqueous capillary electrophoresis，ACE)而言，非水相毛细管电泳(Non-aqueous capillary electrophoresis，NACE)具有低导电性、易溶解疏水性物质、与质谱检测器兼容等特点，扩展了手性拆分的应用范围。近些年来，ACE与 NACE手性拆分过程中存在的对映体迁移顺序(Enantiomer migration order，EMO)翻转现象引起了广泛的关注，并迅速成为研究热点之一。本论文选用β-环糊精(β-CD)及其衍生物作为手性选择剂，在水相/非水相毛细管电泳中分别建立了β-受体阻滞剂的快速手性分离方法，对其中对映体迁移顺序和对映体作用模式(Enantiomer affinity pattern，EAP)翻转的手性识别机理进行了深入的探讨。
　　第一章，系统介绍了β-受体阻滞剂手性拆分的重要性，CE手性拆分的原理，β-CD的特殊结构性质及其在CE手性拆分中的应用以及常用的CD手性识别机理研究方法。重点讨论了ACE与NACE中EMO-EAP翻转在手性识别机理研究中的关键作用，并阐述了本论文的构思及创新之处。
　　第二章，以β-受体阻滞剂的分离为目的，选用2-羟丙基-β-环糊精(2-HP-β-CD)为手性选择剂，系统考察了分离体系中各个因素的影响，包括水相体系缓冲盐的浓度、pH值、pH调节剂的种类、分离温度和分离电压，优化得到最佳的分离条件。在优化的分离条件下，考察了β-CD、2-HP-β-CD、6-磺化-β-环糊精(6-S-β-CD)、heptakis(2,3-diacetyl-6-sulfato)-β-CD(HDAS-β-CD)和heptakis(2,3-dimethyl-6-sulfato)-β-CD(HDMS-β-CD)分别在水相体系和非水相体系中对8种β-受体阻滞剂的手性分离情况。研究结果表明，带有负电荷的衍生化环糊精HDMS-β-CD和HDAS-β-CD均对β-受体阻滞剂表现出良好的手性识别能力，其中HDAS-β-CD的分离效果更好，且非水相体系更有利于β-受体阻滞剂的手性拆分。
　　第三章，在成功拆分8种β-受体阻滞剂的基础上，采用外消旋药物中添加单一对映体的方法，在CE中监测EMO，得到相应的EAP。根据药物与环糊精的自身结构特点以及作用环境的不同（水相/非水相体系），研究 EAP翻转现象与分子间结构、化学性能、分离体系之间的联系，合理解释了其手性识别机理。
　　第四章，为了更好地判断环糊精与药物之间的识别关系，以他林洛尔为例，从分子的微观层面出发，利用分子对接 Autodock程序软件比较了其在水相/非水相体系中分别与HDAS-β-CD、HDMS-β-CD相互结合的自由能，阐述了氢键作用和疏水基团的立体位阻作用对β-受体阻滞剂手性分离的重要影响，分子对接的结果正确反映出他林洛尔在CE中的R/S出峰识别顺序和相应的EAP。
　　第五章，概况总结本论文研究内容，并在此基础之上对未来的研究方向进行了展望。

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缩略词

第一章 绪 论

1.1 研究背景

1.2 毛细管电泳技术

1.3 毛细管电泳手性拆分中对映体迁移顺序和作用模式

1.4 环糊精分离识别机理的研究方法

1.5 本论文研究的构思及创新

1.6 本学位论文的技术路线

第二章 β-环糊精及其衍生物手性拆分β-受体阻滞剂的分离研究

2.1 引言

2.2 实验部分

2.3 结果与讨论

2.4 本章结论

第三章 β-环糊精及其衍生物手性拆分β-受体阻滞剂的CE机理研究

3.1 引言

3.2 实验部分

3.3 结果与讨论

3.4 本章结论

第四章 分子对接研究环糊精手性拆分β-受体阻滞剂的EAP机理

4.1 引言

4.2 实验部分

4.3 结果与讨论

4.4 本章结论

第五章 全文总结与展望

参考文献

硕士期间发表（待发表）论文

致谢