载药纳米羟基磷灰石/聚合物复合微球的制备及控释模型研究

摘要

本论文利用纳米羟基磷灰石（nHA）的吸附性能，采用乳化挥发技术，制备了载药的nHA/聚合物复合微球，并对nHA的吸附性能、复合微球的特性、体外释放行为、释放过程的数学模型表达以及在体内的释放性能进行了分析讨论。具体阐述如下：
　　 nHA的吸附及载药研究表明，微乳液合成的nHA吸附效果较好，PEG对微乳液合成的nHA分散性较好，nHA对药物分子的吸附符合Freundlich经验公式，nHA通过静电作用和氢键与药物发生吸附作用。PEG在nHA载药过程中起分散稳定作用，能够把较多的药物将少量nHA粒子包裹成球，加强药物与nHA的相互作用而聚集，从而在一定程度上减缓了药物的释放，但总的来说，持续释放时间仍然很短。
　　 采用S/O/W乳液溶剂挥发法制备了载药的nHA/聚合物复合微球，并与普通聚合物微球进行了比较研究。nHA/聚合物复合微球可根据聚合物含量的高低在微球表面形成皱缩程度不等的多孔结构。nHA能通过吸附作用分别将原分布在微球内部的疏水性药物或原分布在微球表面的亲水性药物均匀分散在微球基质中。这种对药物分布状态的改变，能提高亲水性药物的包封率，普通聚合物微球以及复合微球在PBS缓冲溶液中的体外释放行为研究表明，亲水性药物由于在普通聚合物微球中大量分布在靠近微球表面的区域，导致突释效应很大，而nHA/聚合物复合微球由于nHA的吸附作用，使药物在微球中趋于均匀分布，显著减少了亲水性药物的突释。nHA使药物均匀分布的作用也使难溶性药物的释放速度加快，体现了一定程度的“增溶”效果。而复合微球中聚合物比例降低导致的包封率下降，引起复合微球的突释效应增大。
　　 从药物释放的机理出发，提出了复合微球中以药物分布状态为模型参数之一的药物释放数学模型。根据复合微球释放中控制过程的不同，分别为溶解区控制的数学模型和分散区控制的数学模型。在假设微球内药物以均匀包裹nHA成载药nHA聚集体的形式在微球内分布的基础上，释放模型适用于载药nHA在微球中任意的分布状态，包括非均匀分布和均匀分布，其分布状态同其分布区域的形状、位置以及是否连续等因素无关，而只与分布区域占整个微球内区域的大小比例有关。理论模型对难溶性、可溶性和易溶性的药物的释放具有很好的适用性，并对各种药物的释放方程进行了数学求解。本研究的释放模型为分析nHA/聚合物复合微球的释药机理、设计所需要的微球结构和工艺参数提供了数学解决途径。
　　 体内的药物释放研究表明，载庆大霉素的nHA/PHBV复合微球在实验期间，能够在骨组织中持续稳定的释放药物，单剂量的微球在第28天时仍能维持有效的治疗浓度。体内外释放比较研究表明，体外释放的数学模型能在一定程度上反映体内药物浓度的变化，具有良好的相关性。因此体外释放实验及其数学模型可以作为替代复杂的体内实验的简便分析方法。