石菖蒲有效单体β-细辛醚在家兔体内的药代动力学研究

摘要

研究背景：芳香开窍药石菖蒲具有醒脑开窍之功效，临床上被广泛应用于癫痫、健忘、中风失语、耳鸣、老年性痴呆等中枢神经系统(CNS)病症，大量研究表明石菖蒲对治疗脑病有确切的效果。我们成功筛选并提取得到纯度达99.55％的石菖蒲主要有效成分β-细辛醚单体，且通过药理实验表明β-细辛醚对CNS具有确切的药理作用，并对β-细辛醚的药动学进行了初步的探讨。结果表明，β-细辛醚在正常和局部脑缺血模型大鼠体内的药动学过程均属一级动力学过程的一室开放模型，并具有相似的特征：吸收、分布快，消除迅速，极易透过血脑屏障，大脑是其重要的分布器官。 研究目的：通过研究石菖蒲有效单体β-细辛醚在正常家兔体内的转化排泄情况、整体药动学以及在脑各部分(海马、皮质、小脑、脑干、丘脑)的分布代谢情况，以求揭示其在家兔体内的转化过程和在大脑各部位的药动学过程，试图阐明其药理作用的药动学基础。 研究方法：采用气相色谱-质谱联用法(GC-MS法)测定正常家兔静脉注射β-细辛醚后，0-6h、6-12h、12-24h尿、粪和胆汁内的药物成分以及排泄比例；采用高效液相色谱法(HPLC法)测定β-细辛醚静注入正常家兔体内后在4，7，10，13，16，20，30，40，60，90，120，180，240，300min各时点的血浆中的药物浓度，以及在1h，2h，3h，4h，5h各时点的脑组织(包括海马、皮质、小脑、脑干、丘脑)中的药物浓度，运用药代动力学软件DASver2.0进行参数模拟，得出药动学参数。 研究结果：①β-细辛醚在家兔体内约有22％转化为α-细辛醚；在尿、粪、胆汁中均有排泄，尿中约占60％，粪中约占25％，胆汁中约占15％；大部分在12h内排泄出体外；性别对β-细辛醚的转化排泄无影响。②β-细辛醚在正常家兔体内的药代动力学过程属一级动力学过程的三室开放模型。血浆消除半衰期(t1/2)为82.834min，其中，快分布相半衰期(t1/2α)为1.605min，慢分布相半衰期(t1/2β)为9.124min，消除相半衰期(t1/2γ)为61.859min，消除速率常数(Kel)为0.008min-1。③β-细辛醚在正常家兔脑内各部分(海马、皮质、小脑、脑干、丘脑)的药代动力学过程均属一级动力学过程的二室开放模型。其中，在海马、皮质、脑干、丘脑、小脑的半衰期(t1/2)分别为1.300h、1.937h、7.142h、2.832h和8.149h。研究结论：石菖蒲有效单体β-细辛醚在家兔体内部分转化为α-细辛醚，主要由尿排出，排泄较快，无明显性别差异。β-细辛醚在正常家兔体内的药代动力学过程符合一级动力学过程的三室模型，具有吸收快、分布快的特点，与冰片、麝香相比，石菖蒲属“芳香走窜”性较强的醒脑开窍药。β-细辛醚可透过血脑屏障进入大脑，大脑是其重要的分布器官，有相当范围相当浓度的分布，并且较为稳定，代谢较慢。在脑内各部分(海马、皮质、小脑、脑干、丘脑)的药代动力学过程均属一级动力学过程的二室开放模型，似说明β-细辛醚对脑具有特殊的亲和性。其中，在与思维语言、学习记忆等密切相关的海马和皮质中浓度高，代谢快，在产生睡眠-觉醒节律的中枢特定结构脑干中浓度高、代谢慢，为阐明石菖蒲对CNS的药理作用，包括醒脑醒神、促学习记忆等提供了依据。 特色与创新：首次研究醒脑开窍中药石菖蒲的有效单体β-细辛醚在正常家兔静注后的转化排泄情况；首次探讨β-细辛醚单体在家兔体内的药动学特征，首次以脑为特定的研究对象，探讨β-细辛醚在脑内的药动学过程，为石菖蒲治疗脑病提供脑药动学依据。

目录

文摘

英文文摘

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引言

第一部分文献研究

第二部分实验研究

本研究的创新性

结语

今后的研究思路与设想

参考文献

附图

致谢