补肾中药改善晚期生育期妇女生育潜能的临床研究

摘要

卵巢储备功能下降（diminished ovarian reserve,DOR）是指卵巢中的存留卵子量降到阈值，卵巢产生卵子的能力减弱，卵泡质量下降，进而导致女性生育能力下降及性激素缺乏。约占不孕妇女的10%。卵巢储备功能受到生活环境及生活习惯、年龄、自身内分泌水平、卵巢自身因素、卵巢的医源性损伤、遗传等多方面因素的综合影响。其中年龄为导致女性卵巢储备功能下降的一项不可逆的生理因素。卵巢储备功能下降随年龄增长而逐年下降，35岁以后尤为明显，因而如何改善高龄不孕妇女的卵巢储备功能已成为近年来的热点难点问题。西医方面，目前最主要的治疗方法包括：激素替代疗法，使卵巢处于短期休眠状态以促进卵巢功能的恢复；促排卵药物的使用，有助于排卵障碍的轻度卵巢储备功能下降患者排卵，以达到助孕目的；口服脱氢表雄酮（DHEA）补充剂，改善卵巢微环境，提高卵巢储备功能。但西医治疗存在诸多方面的不良反应，如性激素常见的不良反应包括恶心呕吐、头晕、疲倦等，长期服用可导致肝脏、肾脏代谢异常，及微小血栓形成；促排卵药物的使用易引起子宫内膜与卵泡发育不同步，影响受孕率，另外，过量使用可引起卵巢过度刺激，重者有卵巢过度刺激综合征发生可能；脱氢表雄酮的服用虽然目前为止未发现重大副作用及不良药物反应，但过量服用亦会发生面部痤疮、毛发旺盛等类雄激素作用，而且价格较昂贵，不易购买。中医治疗卵巢储备功能下降有独特的疗效和优势。祖国医学认为，卵巢功能与肾密切相关，治疗常以补肾填精为主。广东省中医院自制药益真Ⅰ、Ⅱ号胶囊，调整生殖内分泌功能，运用在高龄不孕女性患者中取得良好的临床疗效，且中成药价格相对便宜，服用简便，使患者有更好的依从性。
　　目的:
　　本研究采用临床随机对照试验，将符合晚期生育期妇女随机分为补肾中药治疗组（简称治疗组）和脱氢表雄酮（DHEA）对照组（简称对照组），通过观察月经周期及经量变化，经阴道B超测定月经D3天窦卵泡计数，测定月经周期D3天E2、FSH、LH、INH-B、AMH的变化，研究探讨补肾中药提高晚期育龄期妇女生育潜能的作用，阐明在晚期生育期妇女卵巢储备能力明显下降前应用补肾中药治疗不孕症的重要临床价值及其可能机制，为进一步临床应用提供依据。
　　方法:
　　本研究应用DME原则和方法，采用临床随机对照试验，将处于晚期生育期的卵巢储备功能下降的不孕患者随机分为治疗组和对照组，治疗组予补肾中药（益真Ⅰ、Ⅱ号胶囊）口服，对照组给予脱氢表雄酮（DHEA）口服治疗，观察两组各项指标及临床疗效。将相关数据输入SPSS17.0建立数据库并进行统计学分析。
　　结果:
　　补肾中药治疗组妊娠率为23.5%，DHEA对照组妊娠率为11.8%，两组差异无统计学意义（P＞0.05）；补肾中药治疗组治疗后总体症状、体征改善有效率为94.1%，DHEA对照组为76.5%，两组差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后两组症状和体征系数总评分比较，有显著统计学意义（P＜0.01）；治疗后，两组间性激素水平（bFSH、bFSH/LH、E2）比较无统计学意义（P＞0.05）,但补肾中药治疗组的bFSH水平有明显下降趋势（P＜0.01）；治疗后，两组症状体征自评中，补肾中药治疗组月经周期评分（0.176±0.393）明显低于DHEA对照组（0.706±0.470），两组间比较有统计学意义（P＜0.01）；补肾中药治疗组经期经量评分（0.118±0.332）明显低于DHEA对照组（0.471±0.514），两组间比较有统计学意义（P＜0.01）；补肾中药治疗组宫颈评分（0.294±0.470）明显低于DHEA对照组（0.824±0.529），两组间比较有统计学意义（P＜0.01）；两组潮热汗出程度评分及其他症状评分比较无统计学意义（P＞0.05）；；治疗后，两组窦状卵泡数均有明显增长，但两组间比较无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组的AMH水平均有明显的升高，但两组间比较无统计学意义（P＞0.05）；治疗后补肾中药组INH-B水平明显上升，但两组间比较无统计学意义（P＞0.05）。
　　结论:
　　补肾中药能有效降低bFSH水平，在月经周期、经期经量、宫颈评分、潮热汗出程度及其他症状和体征（包括烦躁易怒、心悸失眠、胸闷头痛、腰腿酸痛、阴部干涩）等的症状体征有着显著的改善作用，并增加窦状卵泡数量，增加卵巢 AMH、INH-B产量。其中在改善月经周期、经期经量以及宫颈粘液评分方面疗效明显优于DHEA，在改善激素水平、增加窦状卵泡数量、增加AMH、INH-B水平方面与DHEA疗效相当。总体而言，补肾中药可改善晚期生育期妇女卵巢储备功能，提高生育潜能。

目录

声明

引言

第一部分 文献研究

第一节 西医对卵巢储备功能的研究

一、卵巢储备功能下降的相关发病因素

二、卵巢储备功能的监测指标

三、西医治疗

第二节 生殖衰老的中医证治思路

一、对病名的认识

二、对病因病机的解析

三、辨证论治

第二部分 临床研究

一、研究目的

二、研究对象

（一）病例来源

（二）诊断标准

（三）纳入标准

（四）排除标准

（五）中止和退出临床试验标准

三、研究方法

（一）样本含量估算

（二）随机分组、设立对照

（三）治疗方案

（四）观察指标

（五）疗效评估

（六）数据管理与统计分析

（七）质量控制

第三部分 研究结果

一、一般资料及基线的比较情况

（一）年龄:34例中，最小35岁，最大42岁，分布情况

（二）病程：34例中病程最短2年，最长8年，平均病程及病程分布情况

（三）不孕类型分布情况:

（四）不孕症中医证型分布情况

（五）两组治疗前性激素水平比较：

（六）两组治疗前AMH、INH-B水平比较

（七）两组治疗前窦状卵泡数（AFC）比较

二、治疗结果

（一）补肾中药组与DHEA对照组治疗前后性激素水平的比较：

（二）补肾中药组与DHEA对照组治疗前后的症状、体征自评量表的比较：

（三）两组治疗前后窦状卵泡数（AFC）的比较

（四）两组治疗前后抗苗勒管激素（AMH）、细胞抑制素B（INH-B）的比较

（五）两组治疗后妊娠率的比较

第四部分 讨论

一、补肾中药改善晚期育龄期妇女的生育潜能的可行性分析

二、补肾中药（仙子益真胶囊Ⅰ、Ⅱ号）对卵巢储备功能下降患者的疗效分析

（一）性激素水平的影响

（二）对DOR引起的临床症状体征的改善

（三）窦状卵泡数量的增加

（四）血清AMH、INH-B水平的调控

（五）妊娠率分析

三、方药分析

四、补肾中药的现代药理研究

五、补肾中药对卵巢功能改善的机理探讨

（一）补肾中药能改善内分泌激素水平，调节下丘脑-垂体-卵巢性腺轴

（二）补肾中药能改善卵巢内部环境，促进卵泡发育

（三）改善卵巢自身免疫

六、存在的问题

七、今后的研究思路

结语

参考文献

附录

附 录 1：临床病例观察表（CRF）

附 录 2：随访记录

附 录 3：技术路线和试验方案路线图

致谢