益气除痰法治疗NSCLC的临床和实验研究——兼论带瘤生存的临床意义

摘要

背景：
　　在恶性肿瘤疾病中，肺癌的发病率和死亡率高居榜首。虽然治疗方法在不断多样化，但目前肺癌的疗效仍然不尽人意，我国第三次死因调查显示肺癌的病死率与30年前相比上升了465%，已成为恶性肿瘤首位死亡原因。寻找科学有效的方法切实提高肺癌的临床疗效，延长生存期，是目前医疗工作者亟待解决的问题。
　　随着医疗模式向生物--社会--心理医学模式转变和人们对“恶性肿瘤是一种慢性疾病”的认识观念的改变，恶性肿瘤的治疗疗效主要体现在生存质量的提高和生存期的延长，而不是单纯的“无瘤生存”，肿瘤的治疗渐渐从单纯追求生存率的提高向生存率与生存质量并重的方向转变。目前中医药治疗肺癌的研究焦点主要集中在证型分布、症状改善、生存期变化、治疗方案的优化选择等方面，众多研究和专家的临床经验表明，中医药是治疗肺癌的有效方法，而对带瘤生存可行性分析的研究较为少见。同时我们前期的“十五”科技支撑计划课题研究结果表明中西医结合治疗Ⅲ、Ⅳ期非小细胞肺癌可以有效延长中位生存期，尤以益气除痰方治疗脾虚痰湿型晚期NSCLC为优。那么益气除痰法对改善中晚期非小细胞肺癌的临床症状，提高生存期的疗效如何，是否可以实现带瘤生存的治疗目的？本课题探讨益气除痰法对中晚期肺癌的近期疗效和生存期的影响，对益气除痰法实现中晚期肺癌的带瘤生存的可行性进行分析。
　　目的：
　　观察益气除痰法对ⅢB、Ⅳ期非小细胞肺癌(NSCLC)患者的临床症状、瘤体变化、体重变化等近期疗效指标和生存期的相关指标的影响，分析益气除痰法治疗中晚期肺癌的疗效特点，实现带瘤生存的可行性，并由此探讨和阐述中医带瘤生存的临床意义；实验部分通过研究益气除痰法对肺癌小鼠端粒酶活性的影响，尝试从端粒酶活性的角度揭示益气除痰法的部分抑瘤机制，并讨论抑制端粒酶活性在带瘤生存策略中的意义。
　　方法：
　　1、益气除痰法治疗中晚期非小细胞肺癌的临床研究
　　分为近期疗效研究和远期疗效研究。近期疗效研究收集合格的ⅢB、Ⅳ非小细胞肺癌病例，采用开放性、非随机的对照研究方法，分为中医组，西医组。中医组予口服清金得生片联合中医辨证汤剂治疗，西医组予单纯化疗，通过观察两组病人的临床症状改善、瘤体变化、体重变化、KPS评分改善情况，分析益气除痰法治疗中晚期非小细胞肺癌的近期疗效（由症状改善、瘤体变化、KPS评分、体重评价构成）；远期疗效研究依托十一五课题另外收集合格病例，分析比较两组的生存时间和无进展生存期(PFS)，结合近期疗效，分析实现带瘤生存的可行性，并由此阐述中医带瘤生存的治疗理念，分析中医带瘤生存的内涵和临床意义。
　　2、益气除痰法治疗中晚期非小细胞肺癌的实验研究
　　建立人Lewis肺癌C57BL/6J小鼠模型，采用完全随机方法分为治疗组和对照组，每组各15只。治疗组予清金得生片药液灌胃，对照组予同剂量生理盐水灌胃，采用PCR-TRAP法检测两组端粒酶活性、测量瘤体重量和肿瘤直径，计算肿瘤抑制率，尝试从端粒酶活性探讨益气除痰法抑瘤的部分机制。
　　3、统计方法
　　数据采用SPSS17.0软件处理，计量资料以x?s表示，计量资料的比较采用t检验或秩和检验；计数资料采用卡方检验；等级资料采用 Ridit分析；生存分析采用Kaplna-Meier进行单因素生存分析、Cox Regession进行多因素分析。检验水准α=0.05。
　　研究结果：
　　1、益气除痰法治疗ⅢB、Ⅳ非小细胞肺癌的临床研究
　　(1)基线情况：在近期疗效研究中，收集共47例合格的ⅢB、Ⅳ非小细胞肺癌病例，中医组25例，西医组22例。两组病例在性别、病理类型、治疗前症状评分无差异（P＞0.05）；在年龄分布上，中医组平均年龄较西医组大，分期以Ⅳ为主，西医组分期以ⅢB期为主，且中医组KPS评分较西医组低，差异存在统计学意义（P＜0.05）。因为统计结果时主要比较两组治疗前后的数据差值，所以两组治疗前的这些差异不对研究产生根本性的影响，两组资料存在可比性。在远期疗效研究中，共收集合格病例48例，中医组和西医组各24例。两组病例在性别、年龄、病理类型分布上无统计学上差异（P＞0.05），具有可比性。
　　(2)瘤体变化情况：经治疗后，中医组病灶疗效按 PR，SD，PD排列分别为4，15，6例；西医组分别为14，4，4例。中医组肿瘤病灶疗效不如西医组（P＜0.05）。
　　(3)临床症状评分：经治疗后，中医组症状按显著缓解，部分缓解，稳定和加重排列的例数分别为3，5，15，2例；西医组分别为0，3，5，14例。中医组治疗后各症状除胸闷、胸痛各加重1分外，其他症状都在好转。西医组治疗后咯痰、气促、神疲乏力、纳差较治疗前明显加重，其中尤以神疲乏力及纳差明显；咳嗽、咯血、胸痛得到缓解；胸闷情况无明显变化。中医组症状缓解率明显高于西医组（P＜0.01）。
　　(4)KPS评分：经治疗后，中医组KPS评分按显效，有效，稳定，无效排列分别为0，4，19，2例；西医组分别为0，0，14，8例。中医组KPS疗效明显好于西医组（P＜0.01）
　　(5)体重评分：治疗后中医组平均体重为57.52KG，西医组体重为54.59KG。中医组体重疗效按有效，稳定，无效排列分别为10，13，2例；西医组为3，13，6例，中医组疗效比西医组好（P＜0.05）。
　　(6)远期疗效分析（生存期比较）：研究结束时，中医组生存8人，西医9人；中医组的中位生存时间为20.3月，平均生存时间为20.7月，最短生存时间为3.2月，最长生存时间为35月；西医组中位生存时间为11.0月，平均生存时间为12.2月，最短生存时间为3.2月，最长生存时间为21.4月；中医组累积中位生存期和累积生存率比西医组好（P＜0.05）。对两组无进展生存期（PFS）分析可见，中医平均PFS为6.5月，最短为1.3月，最长为24.3月；西医组平均为5.1月，最短为1.1月，最长为15.8月。经检验，两组无进展生存期无差异（P＞0.05）。
　　2、益气除痰法治疗ⅢB、Ⅳ非小细胞肺癌的实验研究
　　(1)一般情况观察：造模后两组小鼠无咳嗽、气促、痰鸣音等异常体症。治疗组小鼠一般状态较好，活动灵活，反应灵敏，毛色光泽，食量、饮水较造模前稍减，无病死小鼠；对照组小鼠精神渐差，喜扎堆，活动减少，食量、饮水较造模前明显减少，实验过程中体重增加较治疗组缓慢，3只小鼠因肿瘤死亡。
　　(2)体重情况：造模前，造模后第5天，两组小鼠体重无差别（P＞0.05）；造模后第10天，治疗组体重要比对照组重（P＜0.05）。
　　(3)抑瘤率及瘤体变化：益气除痰法代表方药清金得生片治疗组肿瘤直径、瘤重均小于对照组（P＜0.05），肿瘤抑制率为28.2%。
　　(4)端粒酶活性：与对照组比较，治疗组端粒酶活性较低（P＜0.05）。
　　(5)瘤体组织结构观察：治疗组肿瘤组织切片镜下肿瘤细胞较对照组略为规则，未见明显腺样结果和角化珠形成，核致密，染色质浓缩边集，个别肿瘤细胞染色质断裂形成大小不一的胞核小体，少部分肿瘤细胞核及细胞轮廓变形，细胞膜消失，胞浆浓缩，有空泡形成，淋巴细胞出现较多的区域肿瘤组织有点状坏死；对照组可见瘤细胞形态不规则，未见明显腺样结果和角化珠形成，癌细胞呈弥漫性排列，核中等，核仁明显，染色质呈粗颗粒状，胞浆稀少（少量胞浆），核分裂多见，肿瘤细胞核分裂较多，可见瘤组织片状坏死，瘤组织间质稀少。
　　结论：
　　归纳和分析近期疗效和远期疗效研究可知，与单纯化疗相比，益气除痰法可以改善中晚期非小细胞肺癌患者患者的临床症状、改善患者体力状况、增加体重，提高患者生存质量；可以有效稳定瘤体、延缓疾病进展，从而延长患者生存期。可见益气除痰法是中晚期非小细胞肺癌“带瘤生存”治疗策略的可靠治疗方法，可以改善患者临床症状，延长生存期，能够达到带瘤生存的治疗目的。
　　对于中晚期肿瘤患者，瘤毒深伏，腐贻耗殆，正气日虚，肿瘤局部邪气实、全身虚正气虚。此时通过适当的治疗手段可以纠正邪正失衡的状态，维持邪正双方动态平衡，减缓疾病进展，能令癌瘤与机体和谐共处，使病人处于一个带瘤生存的特殊阶段，故而获得了治疗的时间及时机，最终实现与癌“带瘤生存”的治疗目的。可以认为“带瘤生存”是医学个体化的发展和进步。
　　在实验方面，益气除痰法代表方药清金得生片可以明显抑制Lewis小鼠端粒酶活性，并且治疗组肿瘤直径、重量都比对照组小，这提示益气除痰法作用机理之一可能是抑制肿瘤端粒酶的活性，使肿瘤细胞端粒的长度不能有效复制、延长，从而达到抑制肿瘤发展、促进肿瘤细胞死亡。这可能是益气除痰法治疗中晚期肺癌的机理之一，也是实现ⅢB、Ⅳ期非小细胞肺癌带瘤生存的有效治疗方法。

目录

声明

引言

第一部分 文献研究

1.1 中医治疗中晚期肺癌的研究

1.2 中晚期非小细胞肺癌的西医治疗现状

1.3 “带瘤生存”研究现状

1.4 端粒与端粒酶

1.5 肺癌动物模型的研究现状

第二部分 益气除痰法治疗ⅢB、Ⅳ期非小细胞肺癌的临床研究

2.1 研究方案

2.2 统计方法

2.3 研究结果

2.4 讨论

2.5 “带瘤生存”的中医理论探讨

2.6 小结

第三部分 实验部分

3.1 实验材料

3.2 实验方法

3.3 观察指标

3.4 技术路线

3.5 统计方法

3.6 结果

3.7 讨论

3.8 小结

结语

参考文献

附录

在校期间发表论文情况

致谢