RAFT聚合制备刺激响应性两性离子载药载体及药物控制释放的研究

摘要

近年来，生物可降解聚酯由于其优良的可降解性，被广泛应用于药物释放等领域。目前用于释放药物的生物可降解聚酯材料，大多含有酯键，碳酸酯键等基团，它们的降解速度很慢，导致药物释放缓慢，这在一定程度上会降低药效，增加细胞的耐药性，不利于癌症的治疗。为了进一步加快药物的释放，本论文通过在聚己内酯主链中引入酸不稳定的腙键制备了pH敏感的聚N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺-聚己内酯（PHPMA-Hyd-PCL）嵌段聚合物；在聚己内酯主链中引入二硫键制备了壳交联还原敏感的聚羧酸甜菜碱酯-聚琥珀酰亚胺-聚己内酯（P(CB-co-NAS)-b-PCL）；在聚己内酯主链中引入二硫键制备三嵌段还原敏感的聚羧酸甜菜碱酯-聚己内酯-聚羧酸甜菜碱酯(PCB-PCL-s-s-PCL-PCB)。
　　本论文的主要内容包括以下几个方面：
　　（1）PHPMA-Hyd-PCL的合成、表征及性能研究
　　采用酸性条件下可水解的腙键连接亲水链段聚HPMA和疏水链段聚己内酯，制备酸敏感型两亲性嵌段聚合物作为负载抗癌药物阿霉素的载体，并在模拟肿瘤环境条件下进行快速释放。首先对RAFT试剂末端进行修饰，使其成为末端含有醛基的RAFT试剂；然后采用羟乙基肼作为引发剂，己内酯作为单体，辛酸亚锡作为催化剂，通过开环聚合制得末端含有肼键的聚己内酯；之后将聚己内酯与上述制备的末端修饰的RAFT试剂进行加成反应；最后以AIBN为引发剂，HPMA为单体进行RAFT聚合，制备具有酸敏感型的高分子载药载体。采用透析法制备了空白胶束和阿霉素载药胶束。测定了胶束的粒径、形貌、包封率和载药量，并对阿霉素载药胶束的pH响应释药行为进行了研究。结果表明，与模拟正常生理条件下（pH7.4）释药行为相比，降低pH（pH5.0）后胶束释药行为明显加快，表明该胶束的释药行为具有pH响应性。
　　（2）P(CB-co-NAS)-b-PCL的合成、表征及性能研究
　　制备了壳交联的还原敏感型胶束，首先合成了含二硫键的大分子RAFT试剂，引发己内酯开环聚合，然后采用 RAFT聚合制备两性离子聚合物P(CB-co-NAS)-b-PCL，最后加入胱胺进行交联。利用核磁共振氢谱（1H NMR）对共聚物的结构进行表征。在中性生理条件下，该两性离子聚合物可以自组装形成纳米胶束，并成功负载抗癌药物阿霉素；而在还原性条件下，二硫键发生断裂导致胶束结构被破坏，从而释放出所负载的阿霉素，达到快速有效的治疗效果。在pH7.4的条件下释放率仅为17.25％，在pH7.410mmol/LDTT条件下释放率达到80.59%。在通过透射电镜（TEM）与动态激光光散射仪（DLS）检测该聚合物在水溶液中的自组装行为。
　　（3）PCB-PCL-SS-PCL-PCB合成、表征及性能研究
　　研究了含有二硫键的三嵌段共聚物PCB-PCL-SS-PCL-PCB的制备及还原敏感PCB-PCL-SS-PCL-PCB胶束用于抗癌药物阿霉素的体外释放。首先用含有二硫键的双（2-羟基乙基）二硫醚引发ε-己内酯开环聚合（ROP）制得含二硫键聚己内酯（PCL）单体，其次聚己内酯的端羟基与RAFT试剂进行酯化反应，然后通过RAFT聚合将聚己内酯（PCL）单体与甲基丙烯酸二甲氨乙脂叔丁酯聚合制得两亲嵌段共聚物，其中的二硫键能被还原性试剂选择性裂解。采用透析法制备了PCB-PCL-SS-PCL-PCB嵌段共聚物空白胶束和阿霉素载药胶束。用动态光散射（DLS）和透射电镜（TEM）测定了阿霉素载药胶束的粒径、形貌。在pH7.4的条件下释放率仅为12.68%，在pH7.410mmol/LDTT条件下释放率达到85.78%。制得的含有二硫键的可降解PCB-PCL-SS-PCL-PCB聚合物胶束能被水溶性还原剂二硫苏糖醇（DTT）裂解为含有巯基基团的水溶性聚合物。在有DTT存在的PBS缓冲溶液中，该聚合物胶束明显加快药物的释放现象。

目录

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西北师范大学研究生学位论文作者信息

第一章 绪论

1.1药物载体的类型

1.2药物载体的多响应性

1.3两亲性聚合物的合成

1.4聚酯

1.5聚两性离子纳米颗粒

1.6论文选题依据

第二章 RAFT聚合制备一种新型的pH敏感胶束

2.1引言

2.2实验仪器与材料

2.3实验方法

2.4结果与讨论

2.5结论

第三章 壳交联两性离子聚合物的制备及表征

3.1引言

3.2实验仪器与材料

3.3实验方法

3.4结果与讨论

3.5结论

第四章 RAFT聚合制备两性离子三嵌段聚合物

4.1引言

4.2实验仪器与材料

4.3实验方法

4.4结果与讨论

4.5结论

参考文献

硕士期间发表的文章及参研项目

致谢