还原响应型淀粉基聚合物胶束的制备及其作为药物载体的研究

摘要

聚合物胶束逐渐发展成一种重要的纳米药物载体，它可以增溶，稳定疏水性药物和增强药物的生物利用率，从而进行一些具有挑战性的药物传递。然而，传统聚合物胶束通过扩散控制机理释放药物，通常会经历较长的时间，导致释药过于缓慢和不彻底，限制了药物对癌细胞的杀伤作用。与传统的胶束体系相比，智能纳米胶束已经引起了人们更大的兴趣。它们可以更好的稳定药物在其内部，而在某些特定的外部刺激(pH、氧化还原、葡萄糖、酶等)触发下释放出药物。目前，二硒键已经被认为是一种新型的、具有双重氧化/还原响应性的连接键。二硒键的键能比二硫键的键能低，使其更容易在还原环境下发生断裂。淀粉具有良好的生物相容性和生物可降解性，是药物传递系统中的重要候选者。基于以上考虑，本学位论文使用可溶性淀粉和3,3'-二硒代二丙酸为主要原料，制备了一系列两亲性的淀粉基聚合物胶束，并研究了其作为药物载体的性质。本学位论文主要包括以下三个方面：
　　1.通过引入二硒键，使单甲醚聚乙二醇(mPEG)接枝到可溶性淀粉(St)的主链上，合成了一种新型的两亲性聚合物(mPEG-SeSe-St)。当mPEG-SeSe-St聚合物的浓度大于0.049 mg/mL(CMC)时，可以在水溶液中自组装形成球形的胶束(136 nm)。mPEG-SeSe-St胶束具有优良的双重氧化/还原敏感性，在 H2O2(0.1％(v/v))或 GSH(1 mM)刺激下，胶束的粒径和结构会发生相应地变化。体外释药结果表明，在10 mM GSH下22 h后，只有45%的DOX从mPEG-SS-St载药胶束中释放出来，而在相同的时间和条件下，mPEG-SeSe-St载药胶束中的DOX释放速度更快且总量高达70%。这些实验结果再加上细胞内释药行为的研究和MTT细胞毒性的考察，证实了mPEG-SeSe-St胶束在药物传递系统中具有极好的应用前景。
　　2.使用3,3'-二硒代二丙酸(DSeDPA)作为交联剂，使其交联到聚乙二醇改性后的淀粉(mPEG-St)的内核上，得到了新型的二硒键核交联聚合物(mPEG-St-SeSex)。此外，还分别选用了3,3'-二硫代二丙酸(DPA)和辛二酸为交联剂，合成了类似 mPEG-St-SSx和 mPEG-St-CCx聚合物作为实验的对照组。当聚合物的浓度大于CMC时，所有核交联的聚合物都可以在水溶液中自组装形成胶束(120~160nm)。对比于mPEG-St未交联胶束，核交联胶束无论在生理环境下还是在极端稀释环境下的稳定性都大大增强。还原响应性的研究显示，在1 mM DTT刺激下。mPEG-St-SeSex胶束比mPEG-St-SSx胶束更加敏感。体外释药结果表明，对比于mPEG-St-SSx(60%)和mPEG-St-CCx(20%)载药胶束，在相同还原环境(10 mM GSH)和时间(120 h)下，mPEG-St-SeSex载药胶束中的DOX释放速度更快且总量更多(85%)。CLSM结果表明，mPEG-St-SeSex载药胶束显示出了更高的抗肿瘤活性。MTT结果表明，mPEG-St-SeSex空白胶束显示出了更低的细胞毒性和更好的生物相容性。
　　3.在mPEG-St-SeSex聚合物的基础上，将叶酸分子引入到淀粉的主链，得到了主动靶向性的、核交联聚合物(FA-St-SeSex)。FA-St-SeSex聚合物能够在水溶液中自组装形成球形胶束(155 nm)。在生理条件下，FA-St-SeSex胶束仍然保持了卓越的稳定性。在1 mM DTT刺激下，FA-St-SeSex胶束依然具备优良的还原响应性。CLSM结果显示，对比于mPEG-St-SeSex载药胶束，在MCF-7细胞中FA-St-SeSex载药胶束有更好的细胞摄入率。MTT结果表明，FA-St-SeSex空白胶束拥有良好的生物相容性和较小的细胞毒性。FA-St-SeSex胶束具有卓越的细胞外稳定性、主动靶向性、敏感的还原响应性，以及优良的生物相容性等众多优点，使其在药物载体领域表现出非常大的应用潜力。

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第一章 文献综述

1.1 前言

1.2 天然多糖基聚合物胶束的研究进展

1.3 刺激响应型淀粉基聚合物胶束的研究进展

1.4 基于二硒键的聚合物的研究进展

1.5 本学位论文选题指导思想

参考文献

第二章 双重氧化/还原触发的、壳可脱落的淀粉基聚合物胶束的制备及其作为药物载体的研究

2.1 前言

2.2 实验部分

2.3 结果与讨论

2.4 本章小结

参考文献

第三章 还原敏感型的、核交联的淀粉基聚合物胶束的制备及其作为药物载体的研究

3.1 前言

3.2 实验部分

3.3 结果与讨论

3.4 本章小结

参考文献

第四章 主动靶向型的、核交联的淀粉基聚合物胶束的制备及其作为药物载体的研究

4.1 前言

4.2 实验部分

4.3 结果与讨论

4.4 本章小结

参考文献

全文总结

攻读硕士学位期间已发表的论文

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