H5N1流感病毒疫苗免疫效果和不良反应的meta分析

摘要

研究目的 系统评价成人H5N1流感病毒疫苗的免疫效果，比较不同剂量、不同佐剂、不同疫苗类型对H5N1疫苗免疫效果的影响，以及不同年龄疫苗抗体应答差异，分析H5N1流感疫苗接种疫苗后常见不良反应事件的发生情况，为临床H5N1疫苗的应用提供依据。 研究方法 对中国生物医学文献数据库、维普期刊、万方数据库；PubMed、Cochrane Library、Embase/MEDLINE数据库有关H5N1疫苗免疫效果文献进行全面检索，检索时间截止2017年12月2日。主要结局指标是流感感染率、疫苗保护率和流感样症状发生情况， 接种H5N1流感疫苗后特异性抗体的血清学变化，即血清转换率（SCR）、血清保护率/阳转率（SPR）；次要结局指标是不良反应事件指标。采用Cochrane协作组制定的“偏移风险评估工具”作方法学质量评价；Review Manager 5.3软件对研究结果进行meta分析；采用卡方检验及I2值进行异质性检验，效应合并量采用相对危险度(RR)及其95%CI和率差（RD）及其95%CI。通过绘制漏斗图，观察对称性评估发表偏倚。 （1）成年人群，根据纳入研究的设计类型分两部分：随机对照研究实验组与对照组相比分析疫苗免疫效果，所有纳入研究组分析接种疫苗前后免疫效果。从4个剂量组（≤6μg、7.5μg、15μg和≥30μg含或不含佐剂）分析免疫效果，效应量采用RD (95%CI)；相邻剂量间免疫效果比较采用RR(95%CI)，同时分析不同疫苗类型的免疫效果；局部不良事件分析疼痛、红斑、肿胀和硬结指标，全身不良事件分析发热、头痛、肌痛、疲乏、关节痛和颤抖指标，均以 RD (95%CI)分析。 （2）儿童和青少年人群，采用RD(95%CI)分析免疫效果；局部不良事件分析局部疼痛、红斑、肿胀、硬结指标，全身不良事件分析热、头痛、肌痛、疲乏、食欲下降和烦躁易怒（儿童）指标，分析方法及效应合并量同（1）。 （3）老年人群，免疫效果分析方法和效应合并量同上，局部不良事件分析局部疼痛、红斑和肿胀，全身不良事件分析发热、头痛、肌痛、关节痛、疲乏和颤抖，分析方法及效应合并量同（1）。 研究结果 （1）成人部分共纳入36篇，包括7篇RCTs，临床对照研究（Controlled clinical trial, CCT） 23篇，非随机研究6篇，纳入研究的免疫效果结局指标仅有血清学抗体变化。随机对照研究免疫效果分析结果显示，无佐剂疫苗免疫效果低，接种2剂次含佐剂低剂量（6μg）疫苗免疫效果较好，但未达70%标准；所有研究免疫前后抗体分析结果显示，接种2剂次6μg甚至更低剂量非铝佐剂疫苗免疫效果即达70%标准，相邻剂量间免疫效果差异无统计学意义；接种低剂量裂解疫苗免疫效果较好，抗体阳转率可达87%。局部疼痛、全身头痛和肌痛发生率最高，随着剂量增加，不良事件发生率有所增加，但高剂量和低剂量疫苗间不良事件发生率的差异无统计学意义（P<0.05）。 （2）儿童和青少年人群共纳入8篇研究，3篇RCTs，3篇CCT，2篇非随机研究。铝佐剂和无佐剂疫苗免疫效果低，接种2剂次3.75μg甚至更低剂量非铝佐剂疫苗抗体阳转率可达90%以上，更高剂量疫苗抗体阳转率并未增加。儿童接种同等剂量疫苗，婴幼儿和学龄儿童的学龄儿童的抗体阳转率都较高（>90%）；局部疼痛最常见(无佐剂疫苗组发生率为23%，有佐剂疫苗组发生率为32%)，全身不良事件在青少年人群的发生率偏低，儿童发热、烦躁易怒发生率最高，其他症状发生率相对较低，佐剂疫苗不良事件的发生率更高。 （3）老年人群共纳入7篇研究，6篇CCT，2篇非随机研究。无佐剂和铝佐剂疫苗免疫效果较低，接种2剂次7.5μg非铝佐剂疫苗免疫效果达60%标准，15μg疫苗抗体阳转率可达64%。不良事件分析结果显示局部疼痛最常见；全身不良事件头痛、肌痛和疲乏相对较高，其余症状发生率非常低（<10%）。 结论 1、成年人群中，无佐剂疫苗和铝佐剂疫苗免疫效果较非铝佐剂低，接种2剂次6μg甚至更低剂量非铝佐剂疫苗可达流感疫苗70%的许可标准，更高剂量疫苗免疫效果并无明显增加，裂解疫苗的免疫效果较其它类型疫苗好。疫苗的安全性较好，无严重甚至危及生命的不良事件发生。 2、儿童中和青少年中，无佐剂疫苗和铝佐剂疫苗的免疫效果较非铝佐剂低；接种2剂次疫苗是有必要的，3.75μg甚至更低剂量非铝佐剂疫苗可达90%以上，但具体免疫效果需进一步研究；婴幼儿和学龄儿童的血清学免疫效果差别不大；接种疫苗不良反应事件发生率较低。 3、老年人群中，无佐剂和铝佐剂疫苗免疫效果低，接种2剂次7.5μg非铝佐剂疫苗抗体阳转率可达60%标准，15μg的免疫效果更好；未发现严重甚至危及生命的不良事件发生。

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表3. 成人纳入研究方法学质量评价

Table3: Evaluation of the quality of research meth