阿霉素致大鼠心衰模型心肌细胞外基质与组织蛋白酶D的变化及药物干预研究

摘要

目的：研究大鼠心衰模型心肌细胞外基质(ECM)重塑的分子机制，探讨组织蛋白酶D(CatD)的作用以及卡维地洛与依那普利保护心脏机制。 方法： 雄性SD大鼠44只，重250±20g，随机分为4组：①对照组(Control)，n=8；②阿霉素组(ADR)， n=12；③阿霉素+卡维地洛组(ADR+CVD)，n=12；④阿霉素+依那普利组(ADR+ENP)，n=12。正常组给予腹腔注射等体积生理盐水，每周1次，共6周。第2～4组均给予腹腔注射ADR，ADR用生理盐水稀释成2mg/ml溶液后按3mg/kg经腹腔注射，每周1次，共6次。同时第3组给予卡维地洛10 mg/(kg·d)灌胃。第4组给予依那普利10 mg/(kg·d)灌胃。实验过程中，定期观察大鼠的精神状态、活动、毛色、进食、腹水、体重等大体情况。治疗6周后测量血流动力学及心功能并终止实验，心脏标本经HE、苦味酸一天狼猩红染色(Sirus-red)，计算胶原容积分数；免疫组织化学标记左室内心肌纤连蛋白(FN)、层粘连蛋白(LN)和CatD；原位末端标记法(TUNEL)检测心肌细胞凋亡；逆转录一聚合酶链反应(RT-PCR)测定CatD转录水平。 结果： 1．与Control组相比，ADR组大鼠血流动力学参数明显恶化。卡维地洛组和依那普利组与ADR组相比，左室内压最大上升速率(+dp/dt<,max>)和左室内压最大下降速率(-dp/dt<,max>)明显提高，左室舒张末压(LVEDP)显著降低，左室收缩压(LVSP)显著升高(P<0.05)。 2．ADR组与Control组相比，左室舒张末内径(LVDd)和收缩期末内径(LVDs)显著扩大(P<0.01)，左室射血分数(EF)及短轴缩短率(FS)显著降低(P<0.01)。卡维地洛和依那普利能明显改善这些异常。 3．ADR组病理结果显示心肌细胞空泡变性、肌细胞溶解、肌纤维断裂以及问质水肿； 卡维地洛组和依那普利组病变较轻。 4．与ADR组相比，卡维地洛组和依那普利组大鼠左室胶原容积分数(CVF)显著降低(P<0.05)。 5．ADR组左室FN、LN的积分光密度(IOD)均显著高于Corltrol组(P<0.01)；卡维地洛组和依那普利组均显著减少。 6．与对照组比较，ADR组心肌细胞凋亡指数明显(AI)升高；卡维地洛组和依那普利组细胞凋亡指数低于ADR组。 7．ADR组心肌CatD的平均光密度显著高于Control组(P<0.01)，而卡维地洛组CatD的表达量低于ADR组(P<0.05)。ADR组心肌CatD的转录水平明显高于Coiltrol组(P<0.01)，而卡维地洛组的CatD的mRNA水平低于ADR组(P<0.05)。 结论： 1．腹腔注射ADR能成功的建立大鼠慢性心力衰竭模型，心衰模型均发生了血流动力学紊乱和心脏重塑。 2．心衰时CatD的表达上调与心肌细胞凋亡和ECM重塑有关。 3．卡维地洛和依那普利均能抑制心肌细胞凋亡，减轻心脏重塑，改善心功能。卡维地洛抑制心肌细胞凋亡与CatD的表达有关。

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