长效醋酸甲羟孕酮在子宫内膜异位症大鼠中的作用

摘要

背景：子宫内膜异位症（Endometriosis，EMs）是育龄女性常见病之一，目前病因及发病机制尚未完全阐明，其中，细胞因子介导的炎症反应在内异症发生发展中的作用受到越来越多的关注。长效醋酸甲羟孕酮（DMPA）是一种高效孕激素，可用于治疗子宫内膜异位症，研究发现DMPA可能会引起骨密度下降，但目前仍存在争议。
　　目的：建立实验用SD大鼠子宫内膜异位症模型，观察DMPA对EMs大鼠的疗效，评价DMPA对EMs大鼠腹腔液细胞因子（IL-6及TNF-α）、骨密度及骨代谢生化指标的影响，并初步探讨可能的作用机理，为指导临床用药提供参考。
　　方法：采用自体子宫内膜移植法建立大鼠子宫内膜异位症模型。以DMPA为阳性对照，同时设模型对照组，将40只造模成功且异位囊肿生长较好的大鼠随机均分为4组，A组即灭菌水对照组(n=10）, B组即DMPA低剂量治疗组(n=10），C组即DMPA中剂量治疗组（n=10），D组为DMPA高剂量治疗组（n=10）；B、C、D各组分别予低剂量（0.025ml/kg×6.25）、中剂量（0.05ml/kg×6.25）、高剂量（0.1ml/kg×6.25）DMPA于大鼠左大腿内侧深部肌注，每隔5天给药一次，连续6次，A组予灭菌水（0.05 ml/k g×6.25）同期对照处理；观察治疗前及治疗后大鼠异位囊肿体积、血清雌二醇(E2)浓度、腹腔液IL-6、TNF-α的表达以及大鼠股骨、腰椎及全身骨密度和血清骨生化代谢指标（CTX-I、NTX-I、PINP、BALP）的变化情况。
　　结果：①血清E2浓度：治疗后，B、C、D各组大鼠血清E2浓度明显低于A组，呈剂量依赖性，差异有统计学意义（P<0.05）；②异位囊肿体积变化：DMPA治疗后，各组EMs大鼠的异位囊肿体积明显缩小，而模型对照组（A组）异位囊肿体积无明显改变，各组间差异有统计学意义（P<0.05）；③腹腔液中细胞因子的表达：DMPA治疗后，B、C、D各组中血清IL-6及TNF-α均明显下降，呈剂量依赖性，与A组相比，差异均有统计学意义（P<0.05）；④骨密度：治疗前，A-D各组大鼠股骨、腰椎及全身BMD比较均无显著差异（P>0.05），治疗后，仅D组大鼠腰椎BMD较治疗前稍下降，差异有统计学意义（P<0.05），其余各组大鼠股骨、腰椎及全身BMD较治疗前均无明显改变（P>0.05）；⑤血清骨代谢生化指标：治疗后，A、B组CTX-I、NTX-I、PINP、BALP较治疗前均无明显变化（P>0.05），两组间比较差异无统计学意义（P>0.05）；C、D组骨吸收指标（CTX-I、NTX-I）较治疗前明显升高，而骨形成标志物（PINP、BALP）较治疗前下降，差异有统计学意义（P<0.05）；C、D组血清E2与骨代谢生化指标的相关性分析示：NTX-I、CTX-I与血清E2浓度呈负相关（r=-0.513，-0.723；P<0.05）；而PINP、BALP的表达与血清E2浓度呈正相关（r=0.688，0.626；P<0.05）。
　　结论：①自体子宫内膜移植法是建立EMs大鼠模型的优良方法；②DMPA可抑制EMs大鼠异位内膜生长，使其呈增殖抑制或萎缩性改变，对异位囊肿有一定的缩复作用；③DMPA可改善EMs大鼠腹腔内环境，降调腹腔液中IL-6、TNF-α的表达，减轻炎症反应；④DMPA对EMs大鼠骨骼影响与血清E2低表达密切相关，血清E2对骨密度的影响可能存在“浓度阈值窗”效应，只有当中、高剂量DMPA导致血清E2浓度低于该阈值窗下限时，才会引起骨形成活性减弱，骨吸收活性增强，骨转换率增加；且DMPA使用剂量越大，血清E2浓度越低，骨转换率越高，骨量流失越快，BMD出现下降的时间越早。

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缩略词表

中文摘要

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前言

材料与方法

1 材料

2 方法

3 统计学处理

结果

1. 动物实验数量分析

2. 各组EM s大鼠异位囊肿的变化

3. 各组EM s大鼠血清E2的测定结果

4 . 各组EM s大鼠腹腔液中IL-6、TNF-α的测定结果

5 ．各组大鼠股骨、腰椎及全身BMD测定

6. 各组大鼠血清骨生化代谢指标的测定

讨论

1. 大鼠子宫内膜异位症模型

2. DMPA的药代动力学特性

3. DMPA对EMs大鼠异位病灶的作用

4. DMPA对EMs大鼠腹腔液中细胞因子（IL-6和TNF-α）的影响

5. DMPA对EMs大鼠BMD、骨代谢生化指标的影响

结论

参考文献

致谢

孕激素调控骨代谢的作用机制

参考文献