CYP2C19*2和CYP4F2基因多态性对华法林维持剂量及稳态血药浓度的影响

摘要

目的：
　　1.探讨华法林血药浓度与INR的关系。
　　2.探讨CYP2C19*2和CYP4F2 rs2108622位点基因多态性对华法林维持剂量及稳态血药浓度的影响。
　　方法：
　　1.收集服用华法林患者的血标本和临床相关资料。
　　2.建立HPLC法测定华法林血药浓度，Pea rso n相关分析华法林血药浓度与IN R的相关性。
　　3.应用PCR-RFLP法检测CYP2C19*2和CYP4F2基因型。
　　4. ANOVA单因素方差分析基因型与华法林维持剂量、稳态血药浓度及敏感性的相关性。
　　结果：
　　1. Pearson相关分析表明，达稳态前（INR<1.5），华法林血药浓度与INR呈显著正相关（r=0.468，P=0.012）；华法林稳态血药浓度与INR之间无线性相关（r=0.081，P=0.416）。
　　2.104例服用华法林剂量已达维持剂量的患者， CYP2C19*2突变频率为36.06％，CYP4F2突变频率为21.63%。
　　3. CYP2C19*1/*1，*1/*2和*2/*2携带者华法林维持剂量分别为3.23±0.94 mg/d，3.17±1.18 mg/d和3.05±1.22 mg/d，各基因型间的差异无统计学意义(P=0.162）。在VKORC1-AA/CYP2C9*1/*1组和VKORC1-AG/CYP2C9*1/*1组， CYP2C19*2基因多态性对华法林维持剂量均无显著影响。CYP2C19*1/*1，*1/*2和*2/*2携带者华法林稳态血药浓度分别为822.141±337.642 ng·mL-1，914.772±398.544 ng·mL-1和828.026±483.949 ng·mL-1，各基因型间的差异无统计学意义（P=0.338）。
　　4. CYP4F2 CC，CT和TT携带者华法林维持剂量分别为2.74±0.91 mg/d，3.16±0.92 mg/d和3.75±1.06 mg/d，CT和TT携带者华法林维持剂量高于CC携带者（P=0.022），CYP4F2基因多态性可解释6.20%个体剂量差异。CYP4F2基因多态性在VKORC1-AA/CYP2C9*1/*1组，可解释10.8%的个体剂量差异；在VKORC1-AG/CYP2C9*1/*1组，则对华法林维持剂量无显著影响（P=0.833）。CYP4F2 CC，CT和TT携带者华法林稳态血药浓度分别为814.985±365.077 ng·mL-1，996.582±347.712 ng·mL-1和1040.179±428.150 ng·mL-1，CT和TT携带者华法林稳态血药浓度高于CC携带者（P=0.04）。
　　5.在 VKORC1-AA/CYP2C9*1/*1组和 VKORC1-AG/CYP2C9*1/*1组， CYP2C19*2基因多态性对华法林敏感性均无显著影响。
　　6. CYP4F2 T等位基因携带者（CT+TT）华法林敏感性低于 CC携带者（2.40±1.59 vs.3.12±1.61，P=0.026）。在 VKORC1-AA/C YP2C9*1/*1组， CYP4F2 CT和TT携带者华法林敏感性低于CC携带者（P=0.048），在VKORC1-AG/CYP2C9*1/*1组中，C YP4F2基因多态性对华法林敏感性无显著影响。
　　结论：
　　1.达稳态前（INR<1.5），华法林血药浓度与INR呈显著正相关；华法林稳态血药浓度与IN R之间无线性相关。
　　2. CYP2C19*2基因多态性对华法林维持剂量、稳态血药浓度及敏感性均无显著影响。
　　3.CYP4F2T等位基因携带者（CT+TT）华法林敏感性低于CC携带者，华法林维持剂量及稳态血药浓度高于CC携带者。

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英文缩略字表

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引言

第一部分高效液相色法测定华法林血药浓度

1 材料与方法

2 结果

3 讨论

4 小结

第二部分华法林血药浓度与INR关系的探讨

1材料与方法

2 结果

3 讨论

4 小结

第三部分PCR-RFLP法检测CYP2C19*2和CYP4F2基因型

1 材料与方法

2 结果

3 讨论

4 小结

第四部分CYP2C19*2和CYP4F2基因多态性对华法林维持剂量及稳态血药浓度的影响

1 材料与方法

2 结果

3 讨论

4 小结

结论

参考文献

致谢

综述

参考文献