单枚弧形电极植入颅内双靶点的方法与装置研究

摘要

目的：脑深部电刺激术（deep brain stimulation，DBS）是治疗运动障碍性疾病的有效方法，也是研究脑功能的有力工具。当前研究已表明，多靶点DBS能够同时刺激多个神经核团，改善与不同神经核团功能相关的不同症状，是未来值得研究的重要方向。然而，目前多靶点DBS的临床研究还很少，临床应用价值还不甚明确，且目前的植入方法，还做不到任意地将单枚电极同时植入多个颅内目标靶点。因此，本研究的主要目的为：1.通过荟萃分析，对比丘脑底核（subthalamic nucleus，STN）DBS、桥脚核（pedunculopontine nucleus，PPN）DBS及联合STN-PPN-DBS对帕金森氏病（Parkinson’disease，PD）患者的运动症状及轴性症状的疗效，明确同时刺激两个不同神经核团相较于仅单独刺激其中一个神经核团，是否对帕金森氏病患者的运动症状及轴性症状具有更好的疗效。2.通过荟萃分析，明确轴性症状之一的冻结步态（freezing of gait，FOG）在PD患者中的总体发生率。由于左旋多巴药物治疗和STN-/内侧苍白球（globus pallidus internus，GPi）DBS对于轴性症状的治疗效果均不显著，PD患者中伴有FOG等轴性症状的患者可能会是多靶点联合DBS的适用人群。本研究拟先期通过这两项荟萃分析，来明确同时对颅内的多个不同神经核团进行刺激是否具有临床应用价值。3.如果上述两项荟萃分析证实了同时对颅内不同的神经核团进行刺激具有临床应用价值，则拟提出将单枚弧形电极植入人的任意两个颅内靶点的方法及配套立体定向装置，也许能够成为现有电极植入方法的有益补充；4.并拟进一步提出将得单枚弧形电极植入大鼠/小鼠的任意两个颅内靶点的方法及配套装置，以拓展脑功能研究的实验方法。根据4个目的，本研究拟分为四个部分。基于各目的的重要性，正文部分将先行阐述目的3和目的4的相应研究。
　　方法：对应前述的研究目的，所采用的方法分别为：1.遵循Cochrane干预措施系统评价手册的原则进行荟萃分析。在MEDLINE/PubMed、EMBASE和Cochrane图书馆上搜索发表于2015年9月1日之前的所有研究，检索词为subthalamic、pedunculopontine、deep brain stimulation和Parkinson。所有对比PPN-DBS、STN-DBS和联合STN-PPN-DBS对PD患者的疗效的文献均纳入分析，疗效评估指标采用统一帕金森病评定量表第三部分（Unified Parkinson’s Disease Rating ScaleⅢ,UPDRSⅢ）的运动症状评分和轴性症状亚组评分。2.遵循系统综述和荟萃分析计划书优先报告的原则进行荟萃分析。在MEDLINE/PubMed上搜索发表于2016年7月10日之前的所有研究，检索词为freezing of gait和Parkinson。纳入所有报道了PD患者的FOG发生率的文献，荟萃分析PD患者的FOG总体发生率，以及不同病程和疾病程度的PD患者的FOG发生率。3.通过数学模型，确定同时经过选定的任意两个颅内靶点的“电极轨道平面”和“弧形电极轨道”的理论位置。进而提出弧形电极植入到两个颅内靶点的方法，并设计该电极植入方法所需的新型立体定向系统。随后，制作出该新型立体定向系统，并借助内设目标靶点的3D打印颅骨模型，验证该方法和装置的准确性。4.结合现有的大鼠/小鼠脑立体定位图谱和立体定位仪，通过数学模型确定同时经过选定的大鼠/小鼠任意两个颅内靶点的“电极轨道平面”和“弧形电极轨道”的理论位置。随后选择以大鼠为对象，以“右侧STN+右侧GPi”或“右侧STN+左侧STN”作为目标双靶点，实验组向双靶点植入一枚弧形电极，对照组向双靶点各植入一枚弧形电极。电极植入后，以水迷宫试验对比各组大鼠的学习记忆能力。之后灌注固定，取出大鼠脑部，切片镜检是否电极准确地植入到目标核团。
　　结果：对应前述的研究目的和方法，结果分别为：1.荟萃分析得出，STN-DBS在“关”阶段改善PD患者UPDRSⅢ评分的效果明显优于PPN-DBS；而在“开”阶段改善PD患者UPDRSⅢ轴性症状评分的效果明显低于PPN-DBS。联合STN-PPN-DBS改善UPDRSⅢ评分的效果与STN-DBS无明显差异，明显优于PPN-DBS；其改善UPDRSⅢ轴性症状评分的效果明显优于STN-DBS。2.荟萃分析得出的PD患者的FOG总体发生率为40.8%（95%CI34.7%～46.9%）。PD病程及严重程度都与FOG的发生有明显的相关性。病程＞10年，5～10年，和＜5年的PD患者，FOG平均发生率分别为72.3%、56.2%和23.1%；Hoehn&Yahr评分≤2.5和≥2.5的PD患者，FOG发生率分别为25.9%和70.6%。3.本研究提出将弧形电极植入人的任意两个颅内靶点的“电极植入曲线法”。设计并制作了植入弧形电极所需的立体定向系统，借助Excel表格公式制作了植入过程中所需参数的自动运算程序。以3D打印颅骨模型为对象进行的初步应用结果表明，该方法及配套立体定向系统具有很高的准确性，植入弧形电极的平均矢量误差为0.70±0.24mm。4.本研究提出了可结合立体定位仪及大鼠/小鼠脑立体定位图谱使用的将弧形电极植入双靶点的“电极植入曲线法”及辅助装置。借助Excel表格公式制作了植入过程中所需参数的自动运算程序。以大鼠为对象进行的初步应用结果表明，该方法及配套立体定位仪辅助装置可将弧形电极准确地引导到目标双靶点。且对比弧形电极植入组和直线形电极植入组大鼠的水迷宫试验结果，未发现各组大鼠在学习记忆能力上存在差异。
　　结论：通过两项荟萃分析，可见对颅内的多个不同神经核团进行刺激具有临床应用价值及研究前景。可将单枚电极同时植入到颅内多个目标靶点的“电极植入曲线法”及配套装置也许能够成为现有电极植入方法的有益补充。本研究提出了将单枚弧形电极植入任意两个颅内靶点的方法，并针对人及大鼠/小鼠分别设计了配套装置及所需参数的自动计算程序。借助3D打印人颅骨模型的初步应用结果表明，应用于人的新型立体定向系统具有很高的精准度，弧形电极植入的平均误差不高于现有文献报道的采用当前立体定向系统植入直电极的误差。大鼠的初步应用结果也表明，在合理设计“弧形电极轨道”的前提下，弧形电极植入具有良好的安全性。

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