F0911在bagle犬血浆中的药代动力学研究

摘要

随着人类生活水平的提高,肥胖症已逐渐成为一种常见和多发病,且病程长。作为一种全身系统性疾病,因其受环境影响较大,诱发因素较多,并伴随多种并发症,因此肥胖症的治疗很困难。早期轻微的肥胖,可以通过采用增加运动和合理调整饮食等办法改变生活方式得到改善,但是当患者的体重指数(BMI值)达到25甚至30以上时,建议就医并按医嘱合理应用减肥药。目前已有的减肥药品种有限,且副作用较大,就疗效与安全性而言大都不令人满意。例如奥利司他与西布曲明虽然对减肥有一定的疗效,但有关的不良反应报告很多,全世界只有极个别国家在没有更好的减肥药之前暂时接受使用这两种药物。因此开发疗效高、副作用小的减肥药是有较为广阔的市场前景的。
　　 F0911是最新开发研制的减肥药物,前期研究表明该药具有一定的减肥效果,为考察其在体内的药物代谢模式,分析体内药物含量,本文建立含量测定方法对该化合物做药物浓度分析和beagle犬的药物代动力学研究,全文共由两部分构成。
　　 第一部分
　　 目的:建立F0911在beagle犬血浆中HPLC/MS测定方法并进行方法验证。方法:内标:地西泮,色谱柱:岛津VP-ODS(150×2.0mm,5μm),流动相:10mmol/L甲酸铵-甲醇(15:85),流速:0.20mL/min,柱温:30℃,质谱检测器:ESI选择性正离子检测器。结果:线性范围是7.50ng/mL～7500.00ng/mL,相关系数(R)为0.9998;三个日内精密度低、中、高浓度均在98.30％～119.00%之间,低浓度相对标准偏差(RSD)在7.97%～10.38%之间,中、高浓度RSD在2.10%～4.95%之间;日间精密度均在101.01%～106.19%之间,低、中、高浓度RSD分别为7.49%、3.55%、4.60%;低、中、高浓度相对回收率均在103.38%～106.78%之间,RSD分别为10.38%、4.00%、4.36%;低、中、高浓度提取回收率均在80.50%～93.63%范围内,RSD分别依次为8.05%、3.63%、3.33%;低、中、高浓度基质回收率均在96.80%～102.74%之间,RSD分别为7.61%、4.82%、5.44%。结论:本方法灵敏度高、准确性高、重复性好,可准确测定F0911在beagle犬血浆中的含量,并用于F0911在beagle犬血浆中的药代动力学研究。
　　 第二部分
　　 目的:对F0911进行动物实验和生物样品分析,考察该药在动物体内的生物利用度和其它药代动力学参数。方法:以beagle犬为研究对象,采用随机分组、交叉试验的方式,通过对两组动物分别灌胃给药和静脉注射给药的方式给予F0911,给药剂量为10mg/kg,于给药后相应时间点取血。用建立的HPLC/MS检测方法测定血药浓度,研究F0911的药理学数据。探讨F0911对beagle犬的绝对生物利用度及相关药物代谢动力学参数。结果:F0911在beagle犬中两轮实验中,静脉注射给药与口服给药的平均滞留时间(MRT(0～t))比值均在0.7左右,药-时曲线下面积(AUC(0～t)平均值分别为1.89×105ng/ml×min和4.38×105ng/ml×min,消除率(CL)分别为49.08mL/min/kg和22.80mL/min/kg,达峰时间(Tmax)分别为120min和2min,达峰浓度(Cmax)分别为499.06ng/mL和2611.03ng/mL。结论:F0911的绝对生物利用度为43.13%,动物实验beagle犬口服给药的顺应性较好,未见明显不良反应,因此该药可考虑用于口服给药,易于被肥胖患者接受。