HLA基因遗传变异与儿童乙肝感染的流行病学研究

摘要

目的：了解乙肝高危儿童乙肝免疫预防的效果，探讨乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）母婴传播的影响因素，分析HLA-DP/DQ基因遗传变异与儿童乙肝感染的关联，为揭示儿童乙肝的发病机制和制定相关防控措施提供科学依据。
　　方法：⑴采用病例对照研究的流行病学方法，于2013年10月至2015年8月间，分别在重庆医科大学附属儿童医院、重庆医科大学附属第一医院、重庆市渝中区妇幼保健院及成都市妇女儿童中心医院收集资料。以2011年4月至2014年8月在重医附一院及成都市妇女儿童中心医院分娩的HBsAg阳性母亲及其所生乙肝高危儿童作为研究对象，使用流行病学调查表收集母亲基本情况、儿童的出生情况、喂养情况及疫苗接种史，采集儿童静脉血，分离血清及血凝块后冻存备检，乙肝血清学标志物检测采用ELISA法。以HBsAg阳性的儿童为病例组，HBsAg阴性者为对照组，采用1:4匹配病例对照研究的方法，进行条件logistic回归模型分析乙肝母婴传播的影响因素。⑵以上述在重庆的三所医院成功采集到血样的儿童为研究对象，提取血样DNA，挑选位于HLA-DP/DQ基因上的7个标签SNPs，采用Sequenom MassArray方法对样本进行基因分型，采用二元非条件logistic回归模型分析各 SNPs与儿童乙肝感染的关系，采用 Phase2.0软件进行单倍型连锁分析，采用 MDR3.0.2和 GMDR0.7软件分析各SNPs的交互作用。
　　结果：①乙肝高危儿童乙肝免疫预防效果：乙肝高危儿童的乙肝疫苗接种率为100％，96.55%联合注射了乙肝疫苗和HBIG。乙肝高危儿童HBsAg阳性率为3.09%，各年龄组间差异无统计学意义；HBsAb阳性率为69.15%，随年龄增长阳性率逐步下降（χ2=28.135，P＜0.001）。不同性别HBsAb和HBsAg阳性率差异均无统计学意义。②乙肝高危儿童 HBV母婴传播影响因素：母亲为HBsAg、HBeAg双阳性的高危儿童乙肝感染率（15.09%）高于单纯 HBsAg阳性母亲（0.22%），P＜0.01。母亲 HBeAg阳性是乙肝高危儿童 HBV母婴传播的重要危险因素（OR=33.534，95%CI:4.365-257.596）。③HLA-DP/DQ基因遗传变异与儿童乙肝感染的关联分析：单因素结果显示 HLA-DPA1基因上的 rs3077和 HLA-DPB1基因上的rs9277535在儿童HBV病例组和对照组中基因型频率分布差异有统计学意义（P＜0.05），rs3077和 rs9277535的G等位基因与A相比，能增加儿童乙肝感染的风险（OR=1.309，95%CI：1.046-1.639；OR=1.411，95%CI：1.125-1.771）。校正儿童性别、年龄及母亲是否乙肝患者因素后发现，与 TT基因型相比，位于 HLA-DPB2基因上的 rs9366816TC基因型能增加儿童乙肝感染的风险（OR=1.789，95%CI：1.118-2.863）。此外基因模型分析还发现，与 GG+AA基因型相比，位于 HLA-DPB1基因上的rs2281388GA基因型能增加儿童乙肝感染的风险（OR=1.430,95%CI:1.041-1.966）。⒁单因素结果显示rs3077和 rs9277535的GA基因型在乙肝高危儿童 HBV突破感染组和未感染组的分布差异有统计学意义（ P＜0.05），且rs9277535G等位基因能增加乙肝高危儿童HBV突破感染的风险（OR=1.510,95%CI:1.029-2.215）。对乙肝高危儿童HBV突破感染的多种基因模型分析发现，与 GA+AA基因型相比，rs9277535GG基因型能增加乙肝高危儿童HBV突破感染的风险（OR=2.031,95%CI:1.167-3.534）；而与GG基因型相比，GA基因型能降低乙肝高危儿童HBV突破感染的风险（OR=0.050,95%CI:0.006-0.392）。
　　结论：⑴乙肝高危儿童HBsAb阳性率较低，且随年龄增高逐渐下降。⑵母亲HBeAg阳性是乙肝高危儿童母婴传播的危险因素。⑶位于HLA-DP基因上的四个 SNPs(rs3077、rs9277535、rs2281388和rs9366816)与儿童HBV感染有关。⑷HLA-DPB1基因上的rs9277535与出生于HBsAg阳性母亲的乙肝高危儿童HBV突破感染有关。

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前言

第一部分 乙肝高危儿童乙肝免疫预防效果及母婴传播影响因素分析

1对象和方法

2结果

3讨论

第二部分 HLA-DP/DQ基因多态性与儿童乙肝感染关联分析

1研究对象和方法

2结果

3讨论

结论

本研究的创新与不足

创新之处：

不足之处：

参考文献

文献综述: HLA基因多态性与HBV感染相关关系研究进展

致谢

攻读硕士学位期间发表的学术论文