HBsAg定量在HBV感染自然史中和核苷类似物停药中的指导意义

摘要

背景与目的:近年来，随着实验室检测技术的快速发展，人们对慢性乙型肝炎（CHB）患者血清HBsAg定量的检测也成为现实，并且其临床应用价值也逐渐被认识。诸多研究表明，HBsAg与血清HBVDNA或肝内闭合环状 DNA（cccDNA）之间具有良好的相关性。本文旨在探讨CHB患者HBsAg和HBVDNA在乙型肝炎病毒（HBV）感染自然史中的变化及两者的相关性。
　　核苷（酸）类似物（NAs）是治疗CHB的主要药物，但治疗时间长，停药复发率高，本文同时也探讨HBsAg定量值对NAs停药的指导意义。
　　方法:选择2014年7月-2015年12月于重庆医科大学附属第二医院感染科门诊就诊的245例未接受治疗的HBsAg阳性患者，入选第1项研究观察。同时，选择相同时间段就诊的服用NAs并达到了HBeAg血清学转换、肝功能正常和HBVDNA持续阴性的患者34例，入选第2项研究观察，通过测定HBsAg定量，停用NAs，并于停药后4周、12周、24周、36周、48周检查HBsAg定量、肝脏功能、两对半定量、HBVDNA定量。出现HBVDNA反跳者重新进行抗病毒治疗。HBsAg定量均采用罗氏电化学发光法定量检测，HBVDNA定量均采用实时荧光定量 PCR检测，肝脏功能均采用日本 Hitach公司生产的7600-020日立全自动生物化学分析仪检测。入院患者的血清 HBsAg定量和HBVDNA定量经对数转换后，采用SPSS20.0统计分析软件进行组间比较、相关性、影响因素等统计分析，双侧以P<0.05为差异有统计学意义。
　　结果:（1）肝功能正常组的血清 HBsAg定量和 HBVDNA定量均比肝功能异常组低，差异均有统计学意义（P<0.001）；HBeAg阳性组血清HBsAg定量明显高于 HBeAg阴性组（P<0.001），HBVDNA定量在两组间也存在相似差异，差异有统计学意义（P<0.001）。基线水平的血清 HBsAg定量和 HBVDNA定量整体上呈正相关（ r=0.759， P<0.001），HBeAg阴性组的相关性不如HBeAg阳性组的显著（r=0.380， P<0.001 VS r=0.519，P<0.001）。(2) HBV感染自然史不同阶段的血清HBsAg定量水平不同，IT组、LC组、ENH组和 LR组的血清HBsAg水平呈逐渐下降趋势，血清HBsAg定量中位数（四分位间距）分别为4.64（4.07-4.92）、4.33（3.96-4.50）、3.91（3.42-4.03）和2.81（2.18-3.23） log10IU/m L，血清HBVDNA定量也有相同的规律，其中位数（四分位间距）分别为7.34（6.74-7.64）、7.22（6.75-7.70）、6.07（6.04-6.49）和0 log10IU/m L；245例CHB患者四组组间HBsAg定量比较，其差异存在统计学差异（χ2=129.9，P<0.001）；两组组间HBsAg定量比较，仅IC组与ENH组的差异无统计学意义（P>0.05），其余均存在统计学意义（P<0.05）。（3）血清 HBsAg水平与 HBVDNA载量在 IT组、LR组呈正相关（r=0.662，P<0.001；r=0.316，P<0.001）；IC组和 ENH组两者无相关性（P>0.05）。（4）年龄与基线HBsAg水平呈负相关性（r=-0.432，P<0.001），HBeAg阳性的CHB患者比HBeAg阴性的CHB患者年轻（P<0.001）。在HBV感染的自然史中，IT组的CHB患者比IC组年轻（P<0.001），IC组比LR组和ENH组都年轻（P<0.05），LR组与 ENH组的年龄差异无统计学意义（P>0.05）。另外，性别与血清HBsAg水平无明显相关性（P>0.05）。(5)停药时 HBsAg预测复发的ROC曲线， AUROC为0.775（95％可信区间：0.522-1，P=0.078），取停药时 HBsAg的 cutoff值2.841og10 IU/ml（700 IU/mL)，预测停药后12个月复发的灵敏度为0.750，特异度为0.967。(6)停药时HBsAg<50IU/mL的9例患者中无人复发，阴性预测值100%；HBsAg≥1000IU/mL的4例患者中有2人复发，阳性预测值50%;HBsAg＜1000IU/mL的30例患者中有2人复发，阳性预测值6.67%；3个亚组间的累积复发率差异有统计学意义， P=0.022。(7)复发组停药时的HBsAg水平（中位数2.95log10IU/mL）较未复发组的HBsAg水平（中位数2.31log10IU/mL）高，差异有统计学意义（P<0.05）。(8)复发组的HBsAg水平呈明显上升趋势，复发时上升的最小倍数是2.5倍；未复发组的HBsAg水平相对稳定，有缓慢下降趋势，停药12月时整体下降1%；复发组停药后的HBsAg在两个相邻检测点之间的升幅均大于未复发组，差异均有统计学意义（P<0.05）。（9）比较各随访时间点的HBsAg水平预测复发的ROC曲线，停药3月、6月的ROC曲线面积大于停药时、1月，且有统计学意义（P<0.05），停药3月、6月血清HBsAg的上升对后期复发有更大的预测价值。（10）复发组CHB患者的血清HBsAg较HBVDNA先出现上升趋势。（11）4例复发患者中有1例患者停药时血清HBsAg相对较低，仅73.59IU/mL,停药后12月出现复发，该患者有拉米夫定（LAM）耐药特殊病史。（12）停药时血清HBsAg<1 IU/mL的5例患者中，有3例患者（60%）出现了HBsAg血清学转换。
　　结论:（1）CHB患者血清HBsAg定量与HBVDNA定量在基线水平整体上呈正相关，免疫耐受期的相关性最显著，呈正相关。（2） HBV感染自然史的不同阶段血清 HBsAg水平、HBVDNA载量不同，两者存在相同的变化趋势即从 IT期、IC期、ENH到 LR期进行性下降。（3）在 HBV感染自然史的不同阶段，血清 HBsAg定量与HBVDNA定量相关性不同。（4）年龄与HBsAg水平有一定的相关性，年轻患者HBsAg水平相对较高。（5）血清 HBsAg<50 IU/mL，停用 NAs后复发率很低，可以停用 NAs观察；HBsAg≥1000IU/mL，停用NAs后复发率极高，不建议停用 NAs;HBsAg=50-1000IU/mL，停用 NAs有一定的复发风险，停用 NAs后需要密切随访观察。（6）血清HBsAg定量较停药时明显升高，超过2倍以上者，后期可能出现复发。（7）复发患者的血清HBsAg水平较HBVDNA定量先出现上升趋势。（8）有LAM耐药史的CHB患者，需谨慎停药。（9）血清HBsAg定量<1 IU/mL的CHB患者，后期可能出现 HBsAg血清学转化。

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英文摘要

第一章 前 言

第二章 HBsAg定量在HBV感染自然史中的变化规律以及与HBVDNA定量相关性的研究

1 资料与方法

2 结果

3 讨论

第三章 HBsAg定量在核苷类似物停药中的指导意义

1 资料与方法

2 结果

3 讨论

全文总结

参考文献

文献综述: 乙型肝炎相关慢加急性肝衰竭抗病毒治疗的研究进展

致谢

攻读硕士期间发表的学术论文