以ATG或Fludarabine为基础的非清髓性造血干细胞移植治疗肿瘤性血液病的比较

摘要

既往肿瘤性血液病的治疗主要以化疗为主，但是化疗只能暂时缓解患者的病情，很难获得长期生存。随着人们对血液病的认识，通过临床及实验研究，逐渐发展了造血干细胞移植技术。造血干细胞移植发展至今已有半个世纪，从传统的清髓性移植发展至今的非清髓性造血干细胞移植(NST)，使得许多过去认为不能进行异基因造血干细胞移植的肿瘤性血液病得到了很好的治疗。
　　1998年Slavin等首先应用非清髓性预处理的allo-HSCT治疗了26例恶性血液病，均获得了完全或嵌合性植入及较好的移植物抗白血病（GVL）效应，而且并发症大大减少。自此，NST发展至今已有十年多的历史，欧州骨髓移植组（EBMT）资料显示，2007年的NST占allo-HSCT例数的36％。
　　NST主要是在预处理方案中采用减低放/化疗剂量，同时加用强效免疫抑制剂如氟达拉滨或抗胸腺细胞球蛋白，抑制受者免疫反应，便于供者的细胞植入，同时通过植入的细胞所诱导的移植物抗白血病/抗肿瘤效应而清除受者体内的肿瘤细胞，另一方面，又能使受者各脏器的功能少受损害，以利于老年人及内脏功能不佳者应用。
　　研究背景：
　　氟达拉滨（Flu）和抗胸腺细胞球蛋白（ATG），均属于强效免疫抑制剂，常用于NST预处理中。有文献报道Flu在移植后早期促进供者细胞植入，而ATG在移植后能够降低aGVHD的发生。但对二者在NST移植的造血重建、GVHD、生存等方面尚无系统性比较。本研究采用两种不同的非清髓预处理方案，以观察二者在移植中及移植后的一些相关问题。
　　方法：
　　回顾性分析32例血液系统恶性肿瘤患者行同胞供者非清髓性造血干细胞移植的临床资料。按照非清髓性预处理方案中的免疫抑制剂分成两组即氟达拉滨（Flu）组（n=18）和抗胸腺细胞球蛋白（ATG）组（n=14），预处理方案均为Flu或ATG联合减低化疗强度的白消安/环磷酰胺（Bu/CTX），或者马法兰（Mel）。采用单纯外周血造血干细胞移植或者骨髓联合外周血造血干细胞移植；GVHD预防采用环孢菌素 A（CsA）联合短程甲氨碟呤（MTX）。ATG组在形成混合性嵌合体后进行供者淋巴细胞输注（DLI）。移植100天内GVHD的比较采用经典的分类，移植100天后的分类按临床特征的NIH新的分类标准。随访期中位24个月（3～137个月），对总生存率（OS）、复发率进行评估。患者按照Karnofsky评分标准评估移植后6个月、18个月、24个月的生存质量。
　　结果：
　　①、造血重建：Flu组和ATG组白细胞达最低值分别为（0.09±0.08）×109/L和（0.15±0.15）×109/L，PLT≥50×109/L的时间分别为（12.0±2.0）天和（19.5±1.5）天、输注红细胞量为（4.0±1.0）U和（5.5±1.5）U、输注血小板的量为（6.4±1.0）U和（8.5±1.4） U，两组差异有统计学意义（P<0.05）。
　　②、血液学缓解：Flu组于移植后（50～80）（60±15）d均获得血液学完全缓解；ATG组有1例原发病为原发性骨髓纤维化的受者表现为持续性血液学进步，其余的受者移植后（30～60）d获得血液学部分缓解，获得血液学完全缓解的时间为（90～180）（135±45）d，两组获得血液学完全缓解时间的差异有统计学意义（P<0.05）。
　　③、嵌合体的转变情况：Flu组的供者嵌合体达90%以上，移植后45d转变为完全供者嵌合体（FDC）；ATG组的供者嵌合体为50～80%，予DLI后（45～300）（135±105）d转变为FDC，两组移植后转变为FDC时间的差异有统计学意义（P<0.01）。
　　④、血型的转变：Flu组有12例ABO血型不合者在移植后（35～60）（40.5±15.5）d转变为供者血型，ATG组有8例ABO血型不合者在移植后（45～300）（85.5±20.5） d转变为供者血型，两组ABO血型不合者在移植后转变为供者血型的时间的差异有统计学意义（P<0.01）。
　　⑤、GVHD发生情况：移植后100d内发生GVHD情况：Ⅰ～Ⅱ度aGVHD：Flu组6例（33.3%），ATG组3例（21.4%）；Ⅲ～Ⅳ度 aGVHD：ATG组未见，Flu组有1例（5.5%），两组差异无统计学意义（P>0.05）。按照新的NIH标准移植100d后GVHD观察：ATG组迟发aGVHD4例（28.5%）、重叠综合征2例（14.2%）、经典cGVHD2例（14.2%）；Flu组5例（27.7%）aGVHD，其中持续性2例、复发2例、迟发1例，重叠综合征3例（16.7%）、经典cGVHD4例（22.2%）。移植100d后aGVHD发生率两组差异无统计学意义（P>0.05），两组cGVHD特征的重叠综合征及经典的cGVHD Flu组高于 ATG组，两组差异无统计学意义（P>0.05）；两组移植100d后 GVHD累及口腔者Flu组7例（38.9%），ATG组3例（21.4%），两组差异无统计学意义（P>0.05）。
　　⑥、生存随访：中位随访期24（3～137）个月，ATG组死亡6例（42.8%），其中2例（14.2%）与原发病的复发有关，4例（28.5%）与DLI后治疗难以控制的GVHD并发的肺部细菌、曲霉菌感染、巨细胞病毒感染间质肺炎有关；Flu组死亡4例（22.2%），2例（11.1%）与原发病的复发有关，2例（11.1%）与在治疗GVHD过程中并发的肺部曲霉菌感染有关。ATG组复发者均未发生GVHD，Flu组复发者1例未发生GVHD，1例为持续性aGVHD。死于治疗GVHD过程并发感染者，ATG组高于Flu组，但两组差异无统计学意义（P>0.05）。在24个月的随访期内，Flu组的OS（77.7%）高于ATG组（57.1%），但两组差异无统计学意义（P>0.05）；Flu组有4例复发（22.2%），ATG组有3例复发（21.4%），两组复发率相当。
　　⑦、生存质量Karnofsky评分：ATG组和Flu组，移植后6个月评分分别为（75.6±14.6）分和（78.5±16.5）分，两组差异无统计学意义（P>0.05）；18个月和24个月的评分分别为（65.6±15.6）分、（80.5±17.5）分和（60.6±15.6）分、（82.5±17.5）分，Flu组高于ATG组（P＜0.05）；ATG组18个月和24个月评分显著低于6个月评分（p<0.05），而18个月和24个月差异无统计学意义（p>0.05）；Flu组在3个时间点的差异均无统计学意义（P>0.05）。
　　结论：
　　以氟达拉滨（Flu）为基础的非清髓预处理方案，移植后患者造血重建快、成分血输注量少、供者细胞植入快、生存质量高。移植100d内，Flu组aGVHD发生率高于ATG组，移植100d后具有cGVHD特征的Flu组发生率高于ATG组，但无统计学意义；ATG组2年累积存活率较Flu组有下降趋势。两组复发率相当。

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缩略词表（Abbreviation）

研究背景

研究目的与意义

临床资料与方法

1.1临床资料

1.2供者的干细胞动员、采集及输注

1.3预处理方案

1.4 GVHD的预防

1.5供者淋巴细胞输注(DLI)［8,15］

1.6支持治疗

1.7植入证据检测

结果

一、移植患者造血恢复情况及成分血的输注见表4。

二、血液学缓解

四、GVHD发生情况

讨 论

小 结

参考文献

附表和附图

综 述

在校期间发表的论文

致谢

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